異土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用，提供了如一種如式(I)所示的異土木香內酯衍生物；成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述的無機酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸，所述有機酸選自檸檬酸、馬來酸、D?蘋果酸、L?蘋果酸、DL?蘋果酸、L?乳酸、D?乳酸、DL?酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1?萘磺酸、2?萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
【技術實現步驟摘要】
：本專利技術屬于涉及土木香內酯衍生物及其鹽及其應用與制劑。
技術介紹
：土木香(Inulahelenium)為菊科(Compositae)旋覆花屬植物，多年生草本，根供藥用。有健脾和胃、調氣解郁、止痛安胎功能，用于胸脅、脘腹脹痛，嘔吐瀉痢，胸脅挫傷，岔氣作痛，胎動不安等癥。土木香揮發(fā)油中含有異土木香內酯、異異土木香內酯等成分，其化學結構與山道年類似，對豬、犬、貓均有驅蟲作用，其療效較山道年優(yōu)，且毒性較低。異土木香內酯(CAS：470-17-7)屬于倍半萜類化合物，亦是土木香藥材中含量較高的主要有效成分。其結構如下所示，近年來研究發(fā)現土木香中的倍半萜-異土木香內酯類成分有抗腫瘤細胞增值的作用和抗結核分支桿菌等新作用。分別在1999年和2002年，Charles和Konishi等人在對異土木香內酯類化合物的藥理作用進行研究后，提出α-亞甲基-γ-內酯可能是該類化合物抗腫瘤細胞增值和抗結核分支桿菌的必須功能基團。但由于異土木香內酯的水溶性較差，難于以常規(guī)給藥途徑作用于人體，且經過進一步實驗發(fā)現異土木香內酯的毒性較大。肺纖維化(pulmonaryfibrosis，PF)是許多病因各異的肺間質疾病的共同結局，是以肺泡持續(xù)性損傷、成纖維細胞(fi-broblast，FB)增殖及大量細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)沉積，而導致肺組織反復破壞、修復，最終造成肺組織中大量膠原沉積為病理特點的一類疾病。肺纖維化的治療目前并沒有特效藥物，常用的藥物包括糖皮質類固醇、硝基咪唑硫嘧啶、環(huán)孢霉素、霉酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙堿和青霉胺等。糖皮質激素類藥物用于治療特發(fā)性肺纖維化已有超過50年的歷史，對各項臨床研究的結果匯總發(fā)現，糖皮質激素類藥物對特發(fā)性肺纖維化患者的顯效率最高不超過16％。硝基咪唑硫嘌呤用于治療特發(fā)性肺纖維化已經超過20多年，其有效性仍存在爭議。其他藥物在臨床上的有效性也存在不同程度上的爭議。肺纖維化疾病維護嚴重、病死率高、臨床治療措施匱乏，因此在深入了解其發(fā)病機制的基礎上開發(fā)新型的治療肺纖維化的藥物迫在眉睫。
技術實現思路
為解決前述問題，本專利技術提供如下的技術方案：提供了一種如式(I)所示的異土木香內酯衍生物，式(I)中，R1＝H或-OR2R2選自H、TBDPS、Ts、Ms、TBS、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環(huán)基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基；Y＝氧或單鍵R3和R4可以相同或不同，分別為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環(huán)基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成3-9元環(huán)的環(huán)狀結構，環(huán)狀結構上可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或雜環(huán)基。R3和R4優(yōu)選為氫、碳原子數為1-8的烷基或環(huán)烷基。更優(yōu)選R3和R4均為甲基，所述異土木香內酯衍生物優(yōu)選為式(I-II)、式(I-III)或式(I-IV)化合物本專利技術還提供了一種所述異土木香內酯衍生物鹽，所述成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述無機酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸，所述有機酸選自檸檬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、DL-蘋果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。所述異土木香內酯衍生物鹽優(yōu)選為富馬酸鹽。更優(yōu)選為式(II)、式(III)或式(IV)化合物化合物本專利技術還提供了所述異土木香內酯衍生物及其鹽在制備抗炎藥物中的應用；所述異土木香內酯衍生物鹽為式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述異土木香內酯衍生物為式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本專利技術還提供了所述異土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用；所述異土木香內酯衍生物鹽為式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述異土木香內酯衍生物為式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本專利技術還提供了一種吸入藥物組合物，包括作為活性成分的化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)及至少一種適用于吸入制劑的藥用輔料。所述的吸入藥物組合物優(yōu)選為霧化吸入劑、氣霧劑或粉霧劑。優(yōu)選為氣霧劑。所述的吸入藥物組合物，其特征是所述氣霧劑的配方為：活性成分1～10重量份，拋射劑5000～10000重量份，溶劑100～500重量份，所述拋射劑選自1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷中的一種或幾種中，所述溶劑選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一種或幾種。所述拋射劑優(yōu)選為1,1,1,2－四氟乙烷。所述優(yōu)選溶劑為乙醇。本專利技術通過異土木香內酯進行結構改造，提供了新型異土木香內酯衍生物及其無機酸鹽。尤其是本專利技術優(yōu)選的化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)及作為其前體藥物的化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)，在動物實驗中能夠產生對肺纖維化模型動物產生明顯的治療效果，尤其是將化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)分別制成富馬酸鹽得到的化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)，其治療效果更為明顯。具體實施方式為了理解本專利技術，下面以實施例進一步說明本專利技術，但不意于限制本專利技術的保護范圍。實施例1：化合物(II)的制備1)化合物(1.1)的制備1)異土木香內酯(1.0g,4.3mmol)溶解在二氯甲烷(16mL)中，緩慢分批向體系中加入過氧苯甲酸(1.1g,5.2mmol)，室溫下反應3小時，飽和硫代硫酸鈉(16mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(16mL×3)，飽和碳酸氫鈉水溶液(16mL)洗滌有機相，干燥濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得化合物1.2(白色固體，984mg，產率92.0％)。2)化合物(I-II)的制備，將步驟1)得到的化合物1.2溶解在二氯甲烷(98mL)中，依次向體系中加入碳酸鉀(16.4g,118.9mmol)和二甲胺鹽酸鹽(4.8g,59.4mmol),混合體系攪拌回流反應3小時，反應結束后，抽濾除去反應液中的固體，濾液用水洗滌(80mL×3)，有機層用無水硫酸鈉干燥后，濃縮得到化合物(I-II)，3)化合物(II)的制備將步驟2)得到的化合物(I-II)溶解在甲醇中(50mL)，攪拌均勻后，向體系中加入富馬酸(250mg,2.1mmol),室溫下攪拌反應20分鐘，旋除甲醇并向體系中加入乙酸乙酯(200mL)，抽濾得到化合物(II)(白色固體，1.1g，兩步產率70.0％)元素分析測定化合物(II)分子式：C21H31NO7HMR數據：1HNMR(400MHz,DMSO):δ6.57(s,2H),4.本文檔來自技高網...
【技術保護點】
如式(I?II)、式(I?III)或式(IV)所述異土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用；所述成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述的無機酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸，所述有機酸選自檸檬酸、馬來酸、D?蘋果酸、L?蘋果酸、DL?蘋果酸、L?乳酸、D?乳酸、DL?酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1?萘磺酸、2?萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
【技術特征摘要】
1.如式(I-II)、式(I-III)或式(IV)所述異土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用；所述成鹽的酸為無機酸或有機酸，所述的無機酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸，所述有機酸選自檸檬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、DL-蘋果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。2.如權利要求1所述的應用，其特征是所述異土木香內酯衍生物鹽為式(II)、式(III)或式(IV)化合物3.一種吸入藥物組合物，其特征是包括作為活性成分的化合物(I-II)、化合物(I-III...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：楊誠，楊光，孫濤，周紅剛，艾笑羽，盛彭真，高險，劉雙偉，王常驊，盧聘，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12
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