利用拉喹莫德治療克隆氏病制造技術

本申請提供了一種治療患有克隆氏病(Crohn’s?diesease)受試者的方法，該方法包括定期向受試者給藥適量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。本申請提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。本申請還提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。

【技術實現步驟摘要】
本申請要求于2009年7月30日提交的美國專利臨時申請序列號61/273,167的優先權，該臨時申請的全部內容被參照結合于此。在本申請過程中，參考了各種出版物和已發布的專利申請和專利。為了更加完整地描述與本專利技術有關的技術發展水平，這些出版物作為一個整體的披露被參照結合于本申請中。
技術介紹
克隆氏病(Crohn'sdisease,CD)和潰瘍性結腸炎(UlcerativeColitis,UC)是兩種主要類型的炎癥性腸病(InflammatoryBowelDisease,IBD)–一組非特異性的，自發的胃腸(gastrointestinal,GI)道炎癥性疾病的一般分類，它也包括原因不明的結腸炎(IndeterminateColitis,IC)。原因不明的結腸炎涉及高達15％的不能區分CD和UC的IBD病例。(Kasper，2008)就性質上說，CD和UC都傾向于慢性的，病程特點時而加重時而緩解。CD可以發生在胃腸道的任何一個部分，但是最通常地影響到遠端的回腸和結腸。它的特點是胃腸壁透壁的炎癥，散布在正常組織“跳過”的區域中，導致該疾病特有的內窺鏡檢查和放射攝影的形態。在約一半的病例中，活組織檢查標本顯示出非干酪性壞死肉芽腫(noncaseatinggranulomas)的特異病癥性組織學(Friedman，2001)。雖然CD一般表現出急性或慢性的腸炎癥，炎癥過程逐漸朝著疾病的一種或兩種模式發展:纖維狹窄的-梗阻(fibrostenotic-obstructing)模式或者穿透的-瘺管(penetrating-fistulous)模式，每種有不同的療法和預后(Friedman，2001)。克隆氏病的特征炎癥表現有腹痛，腹瀉，發燒和體重減輕，它們可能并發腸瘺，梗阻，或者二者兼有之。瘺的形成可能發生在靠近的腸，皮膚，膀胱，或者其他部位上。梗阻，如果存在的話，由于腸壁水腫和痙攣，一開始是間歇的；進一步的加重可能導致形成慢性結疤和狹窄。肛周疾病很普通，可以顯露出肛裂，肛周瘺管，或者膿腫(Friedman，2001；Wu，2007)。也可能發生腸外的表現形式，包括關節炎癥(例如，外周關節炎，強直性脊柱炎)，皮膚損害(例如，結節性紅斑，壞疽性膿皮病)，眼累及(例如，虹膜炎，葡萄膜炎)和肝病癥[例如，肝脂肪變性，原發性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholanitis)](Friedman，2001；Wu，2007)。不同地理區域內的CD發病率相異。北方的國家，像美國，英國，挪威和瑞典的發病率最高。美國的CD發病率約為十萬分之七。南歐國家，南非和澳大利亞的發病率較低，約為十萬分之0.9至3.1。亞洲和南美洲罕見該疾病(Friedman，2001)。克隆氏病發作的高峰年齡在15至30歲之間，第二高峰出現在60-80歲(Friedman，2001)。CD的根本原因未知。有四個基本的因素影響到CD的病理生理學:遺傳學，免疫調節異常，上皮屏障功能障礙以及微生物菌群的結構。有證據暗示遺傳的誘因引起對于環境，飲食或者感染性因子產生未調整的腸的免疫響應(Friedman，2001；Wen，2004)。許多研究暗示了CD是一種由輔助性T細胞1(T-helper1，Th-1)所介導的疾病，Th-1細胞活性過高，導致產生范圍很廣的促炎性細胞因子[包括白細胞介素(IL-1)，IL-2和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor)(TNF)-α]以及促炎性與抗炎性反應性之間的不平衡，這是CD的決定性元素(Hendrickson，2002)。但是，從未鑒別到刺激抗原。在缺乏關鍵性的診斷試驗的情況下，克隆氏病的診斷根據內窺鏡檢查，放射攝影和病理學的觀察所見確證病灶的，非對稱透壁的或者肉芽腫的特征。實驗室的異常現象包括炎癥的非特異性標志，像沉降速度加快和C反應蛋白(CRP)升高。在更嚴重的病例中，觀察所見可包括血白蛋白減少，貧血，以及白細胞增多(Friedman，2001；Wu，2007)。沒有針對CD的明確的療法。主要的治療目標是減少病征和癥狀，誘導和維持癥狀的緩解，最重要的是防止疾病的加重和并發癥。柳氮磺胺嘧啶(Sulfasalazine)和其他5-氨基水楊酸試劑類，抗生素，像甲硝唑和環丙沙星，皮質類固醇類，免疫抑制劑類，像硫唑嘌呤(azathioprine)和6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)以及生物制劑，像抗TNF-α試劑和防止白細胞浸潤的抗整合素(anti-integrins)，已經表明有助于誘導緩解和/或有助于其維持(Targan，1977；Hanauer，2002；Colombel，2007；Ghosh，2003；Sandborn，2005；Schreiber，2005；Schreiber，2007；Kozuch，2008)。不過許多這些藥用產品的效力只不過中等程度，而且伴隨著挑戰性的副作用(Hommes，2003；Thomas，2004；Colombel，2004；VanAssche，2005；Vermeire，2003；Sweetman，2006)。此外，更新的生物制劑的給藥路徑是不經腸的，比較的不方便。因此確有需要找到具有更好的風險剖面的替代療法，給藥的途徑比現有的選擇方法更加方便。這里披露的是利用拉喹莫德(laquinimod)來治療克隆氏病的方法。拉喹莫德是一種新穎的合成化合物，口服生物活性高，它已經被建議作為一種口服制劑用于復發緩解型多發性硬化癥(MultipleSclerosis,MS)。例如，美國專利U.S.PatentNo.6,077,851中描述了拉喹莫德及其鈉鹽形態。利用拉喹莫德來治療克隆氏病的效果尚未見報道。專利技術綜述本專利技術提供了一種治療患有克隆氏病(Crohn'sdisease)受試者的方法，該方法包含定期向受試者給藥受試者適量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。本專利技術提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。本專利技術還提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。專利技術的詳細說明本專利技術提供了一種治療患有克隆氏病受試者的方法，該方法包含定期向受試者給藥受試者適量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。在一個實施例中，該拉喹莫德的用量有效地減少了受試者身上克隆氏病的癥狀，誘導受試者身上的臨床反應，誘導或者保持臨床緩解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并發癥。在另一個實施例中，該拉喹莫德的用量有效地降低了受試者的克隆氏病活性指數評分(Crohn'sD本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者，它實質上包括一定治療有效量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽和一定量的5?氨基水楊酸，抗生素，皮質類固醇，免疫抑制劑，TNFα試劑或者抗整合素。

【技術特征摘要】
2009.07.30 US 61/273,1671.一種藥物組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者，它實質上包括一定治療
有效量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽和一定量的5-氨基水楊酸，抗生素，皮質類固醇，免
疫抑制劑，TNFα試劑或者抗整合素。
2.拉喹莫德或其藥用可接受的鹽的治療有效量在制備用于治療患有克隆氏病受試者的
藥物中的用途，該用量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽單獨有效治療患有克隆氏病的受試者，
其特征在于，1)該用量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽是所述藥物中唯一的治療劑或2)所
述藥物實質上包括該用量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽和一定量的5-氨基水楊酸，抗生素，
皮質類固醇，免疫抑制劑，TNFα試劑或者抗整合素。
3.如權利要求2所述的用途，其特征在于，該藥物被制備用于定期向受試者給藥。
4.如權利要求3所述的用途，其特征在于，該定期給藥是每天給藥。
5.如權利要求2所述的用途，其特征在于，該拉喹莫德或其藥用可接受的鹽的用量有效
地減少了受試者身上克隆氏病的癥狀，誘導受試者身上的臨床反應，誘導或者保持臨床緩解，
抑制疾病加重，或者抑制疾病的并發癥。
6.如權利要求2所述的用途，其特征在于，該拉喹莫德或其藥用可接受的鹽的用量有效
地降低了受試者的克隆氏病活性指數評分，降低了受試者的C-反應蛋白水平，降低了受試者
的糞便鈣防衛蛋白水平，或者減少了受試者身上開放引流瘺管的數量。
7.如...

【專利技術屬性】
技術研發人員：諾拉·塔克斯克，阿瑟·哈維夫，埃朗·布拉歌，喬爾·凱耶，
申請(專利權)人：泰華制藥工業有限公司，
類型：發明
國別省市：以色列;IL