一種阿奇沙坦酯鉀鹽及其中間體新的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及阿奇沙坦酯鉀鹽及其中間體的一種新的制備方法。所述方法包括以下步驟：起始物料Ⅶ經(jīng)水解得到中間體Ⅸ，然后與側(cè)鏈Ⅳ酯化得到中間體Ⅹ；另一起始物料Ⅷ用鹽酸羥胺還原得到中間體Ⅺ，然后與氯甲酸乙酯酯化得到中間體Ⅻ，再關(guān)環(huán)得到中間體XIII；中間體Ⅹ和中間體XIII縮合得到中間體Ⅱ；最后與異辛酸鉀反應(yīng)得到阿奇沙坦酯鉀鹽。本發(fā)明專利技術(shù)制備方法所用原料易得，合成路線短，設(shè)備投入少，副產(chǎn)物少，毒性低，污染小，環(huán)境友好，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及制備阿奇沙坦酯鉀鹽中間體及阿奇沙坦酯鉀鹽新的制備方法。
技術(shù)介紹
高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。是心腦血管病最主要的危險因素，腦卒中、心力衰竭及慢性腎臟病是其主要并發(fā)癥。降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。由于部分高血壓患者并無明顯的臨床癥狀，高血壓又被稱為人類健康的“無形殺手”。因此提高對高血壓病的認(rèn)識，對早期預(yù)防、及時治療有極其重要的意義。阿齊沙坦（Azilsartan）是一種新型高效治療高血壓的藥物，其化學(xué)名為：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：阿奇沙坦作為新的血管緊縮素II受體抑制劑，2012年4月在日本上市，商品名為“阿齊沙坦”，規(guī)格為20mg和40mg，其治療高血壓的療效已經(jīng)引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注，市場需求廣闊。阿齊沙坦酯鉀鹽（Azilsartankamedoxomil）作為阿奇沙坦前體藥物，其結(jié)構(gòu)是在阿齊沙坦苯并咪唑結(jié)構(gòu)7位羧酸位置接上（5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯，在噁唑環(huán)上形成鉀鹽，其化學(xué)名為：（5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：該藥物為一種血管緊張素II受體拮抗劑，日本武田制藥公司于2010年4月28日完成了該藥物三期臨床試驗，臨床前和臨床研究證實其有平穩(wěn)持久的抗高血壓作用。并于2011年2月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療高血壓，被視作坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品。阿齊沙坦酯鉀鹽在胃腸道吸收過程中，水解為活性產(chǎn)物———阿齊沙坦。口服給藥后未在血漿中檢測出阿齊沙坦酯鉀。以阿齊沙坦酯鉀給藥后，測得阿齊沙坦的絕對生物利用度約60%。阿齊沙坦酯鉀用于治療成人原發(fā)性高血壓，推薦劑量是80mg每天服用1次。阿齊沙坦酯鉀具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點，通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險，對于高血壓患者及其醫(yī)護專業(yè)人員是一項重要的新的治療選擇。通過文獻(xiàn)檢索，現(xiàn)已公開的專利和文獻(xiàn)資料，都是以阿奇沙坦酯作為合成阿奇沙坦酯鉀鹽的關(guān)鍵中間體，阿奇沙坦酯化學(xué)名為：（5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：其化學(xué)結(jié)構(gòu)是阿奇沙坦苯并咪唑結(jié)構(gòu)7位羧酸與側(cè)鏈4-羥甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（Ⅳ）或側(cè)鏈4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（Ⅴ）進行酯化反應(yīng)而得。側(cè)鏈Ⅳ和Ⅴ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：中間體Ⅱ與有機酸鉀反應(yīng)得到阿齊沙坦酯鉀鹽，其反應(yīng)式見下式：因此研究的重點就集中在阿奇沙坦酯的合成方法上，通過文獻(xiàn)檢索，目前阿齊沙坦酯的制備方法主要有以下兩條路線：路線一：通過先合成阿奇沙坦，再來制備阿奇沙坦酯。這條路線報道的文獻(xiàn)比較多，專利WO2013186792A（以下簡稱WO’792）報道了從比較簡單的有機分子材料3-硝基鄰苯二甲酸為起始物料，經(jīng)過酯化、酰化、疊氮化、重排、烷基化、脫保護、還原硝基、環(huán)合咪唑環(huán)，再還原氰基，與氯甲酸乙酯酯化，再關(guān)噁唑環(huán)，水解得到阿奇沙坦，最后與側(cè)鏈Ⅳ或側(cè)鏈Ⅴ發(fā)生酯化共十三步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路線如下：該路線步驟多，生產(chǎn)周期更長，用到了氯化亞砜、疊氮鈉等工業(yè)上比較危險的化工原料，還用到高壓加氫還原反應(yīng)，生產(chǎn)上操作比較危險，安全性不高，不利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。由于路線很長，用到的原材料種類比較多，操作復(fù)雜，設(shè)備投入很大，收率比較低，因此成本較高。當(dāng)然有些文獻(xiàn)以上述路線的某個中間體為起始物料來制備阿奇沙坦酯，如專利CN1946717A報道的路線，該路線以阿奇沙坦（Ⅲ）為起始物料，經(jīng)側(cè)鏈Ⅳ或側(cè)鏈Ⅴ發(fā)生酯化反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路線如下：該路線起始原料不易得到，而阿奇沙坦的價格又比較高，故這條路線成本比較高。另外專利WO2012107814，是以WO’792路線的一個中間體1-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（Ⅵ）為起始物料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：中間體Ⅵ經(jīng)氰基還原，與N,N-羰基二咪唑酯化，關(guān)噁唑環(huán)，再水解得到阿奇沙坦，最后與側(cè)鏈Ⅳ或側(cè)鏈Ⅴ發(fā)生酯化共四步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯，合成路線如下：此方法雖然減掉了中間體Ⅵ以前的步驟，但是需用N,N-羰基二咪唑和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）來關(guān)噁唑環(huán)，而N,N-羰基二咪唑和DBU價格都比較高，且要加入DBU的量也比較大，因此成本比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線二：是調(diào)換阿奇沙坦酯酯化和噁唑環(huán)環(huán)合順序，即先讓阿奇沙坦苯并咪唑結(jié)構(gòu)7位上的羧酸與側(cè)鏈Ⅳ或側(cè)鏈Ⅴ發(fā)生酯化反應(yīng)，然后環(huán)合1位聯(lián)苯上的噁唑環(huán)，從而得到阿奇沙坦酯。如專利WO2013114305A，以中間體Ⅵ為起始物料，經(jīng)氰基還原，水解，成鈉鹽，7位與側(cè)鏈Ⅳ酯化，脒基上的羥基酯化，噁唑環(huán)環(huán)合等六步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路線如下：此路線主要問題是Ⅵ的氰基還原時由于反應(yīng)溫度比較高，導(dǎo)致2位乙氧基容易斷鍵，掉下乙基，雜質(zhì)增大；7位羧基和脒基上的羥基均容易與側(cè)鏈Ⅳ發(fā)生反應(yīng)，從而引入雜質(zhì)，降低收率（收率71.%，純度96.78%）；噁唑環(huán)環(huán)合一步采用110~115℃高溫環(huán)合，收率也很低（40.9%），主要是因為高溫下7位酯鍵很容易斷裂所致。故此路線中收率低，成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外專利CN103588764A、CN103588765A和WO’792中也討論到了上述路線，以中間體（Ⅵ）為起始物料，經(jīng)氰基還原，水解，7位與側(cè)鏈Ⅳ或Ⅴ酯化，噁唑環(huán)環(huán)合等步驟。同樣存在以下問題：（1）氰基用羥胺還原時溫度比較高（115~120℃），反應(yīng)時2位乙氧基容易斷鍵，掉下乙基，導(dǎo)致雜質(zhì)增大；（2）7位羧基和脒基上的羥基均容易與側(cè)鏈（Ⅳ）發(fā)生反應(yīng)，從而引入雜質(zhì)，收率降低；（3）噁唑環(huán)環(huán)合時溫度很高（110℃或140℃），7位已形成的酯鍵很容易斷裂，導(dǎo)致收率低；（4）環(huán)合時用到了價格比較高的N,N-羰基二咪唑試劑，導(dǎo)致原料成本比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外WO’792中也討論到了將上述路線脒基的氨基先進行保護，7位與側(cè)鏈Ⅴ酯化后，再脫保護，最后再環(huán)合，合成路線如下:這種方法在專利WO2013114305A路線的基礎(chǔ)上增加了兩個步驟，增加了原材料消耗和生產(chǎn)操作，而且脫保護時收率也不高（71.1%），降低了總收率，導(dǎo)致成本大幅增加。其實在這沒必要對脒基的氨基進行保護，因為脒基上的氨基與側(cè)鏈Ⅳ或側(cè)鏈Ⅴ發(fā)生反應(yīng)的可能性也不大。總之，路線二是一條工業(yè)上實際本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
（5?甲基?2?氧代?1,3?間二氧雜環(huán)戊烯?4?基）甲基??2?乙氧基?1H?苯并[d]咪唑?7?羧酸酯（Ⅹ）?(Z)?4'?（溴甲基）?N’?羥基?[1,1'?聯(lián)苯]?2?脒（Ⅺ）(Z)?4'?（溴甲基）?N’?（（乙氧羰基）氧基）?[1,1'?聯(lián)苯]?2?脒（Ⅻ）3?（4’?(溴甲基)??[1,1'?聯(lián)苯]?2?基）?1,2,4?噁二唑?5（4H）?酮（XIII）一種制備阿奇沙坦的新方法，其合成路線如下：包括以下步驟：（1）起始物料2?乙氧基?1H?苯并咪唑?7?羧酸甲酯（Ⅶ）在堿性溶液中水解得到中間體2?乙氧基?3H?苯并咪唑?7?羧酸（Ⅸ）；（2）中間體Ⅸ與側(cè)鏈4?羥甲基?5?甲基?1,3?間二氧雜環(huán)戊烯?2?酮酯化得中間體（5?甲基?2?氧代?1,3?間二氧雜環(huán)戊烯?4?基）甲基??2?乙氧基?1H?苯并[d]咪唑?7?羧酸酯（Ⅹ）（2）另一起始物料2?氰基?4’?溴甲基聯(lián)苯（Ⅷ）被鹽酸羥胺還原生成中間體(Z)?4'?（溴甲基）?N’?羥基?[1,1'?聯(lián)苯]?2?脒（Ⅺ）；（3）中間體Ⅺ與氯甲酸乙酯酯化得到中間體(Z)?4'?（溴甲基）?N’?（（乙氧羰基）氧基）?[1,1'?聯(lián)苯]?2?脒（Ⅻ）；（4）中間體Ⅻ關(guān)環(huán)得到中間體3?（4’?(溴甲基)??[1,1'?聯(lián)苯]?2?基）?1,2,4?噁二唑?5（4H）?酮（XIII）；????????（5）中間體Ⅹ和中間體XIII縮合得到中間體阿齊沙坦酯（Ⅱ）；????????????????????????????????（6）中間體Ⅱ與異辛酸鉀反應(yīng)得到阿奇沙坦酯鉀鹽（Ⅰ）。...

【技術(shù)特征摘要】
1.（5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）
(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-脒（Ⅺ）
(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-聯(lián)苯]-2-脒（Ⅻ）
3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）
一種制備阿奇沙坦的新方法，其合成路線如下：
包括以下步驟：
（1）起始物料2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅶ）在堿性溶液中水解得到中間體2-乙氧基-3H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；
（2）中間體Ⅸ與側(cè)鏈4-羥甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化得中間體（5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）
（2）另一起始物料2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯（Ⅷ）被鹽酸羥胺還原生成中間體(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-脒（Ⅺ）；
（3）中間體Ⅺ與氯甲酸乙酯酯化得到中間體(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-聯(lián)苯]-2-脒（Ⅻ）；
（4）中間體Ⅻ關(guān)環(huán)得到中間體3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）；
（5）中間體Ⅹ和中間體XIII縮合得到中間體阿齊沙坦酯（Ⅱ）；
（6）中間體Ⅱ與異辛酸鉀反應(yīng)得到阿奇沙坦酯鉀鹽（Ⅰ）。
2.權(quán)利要求5中步驟（1）中所述堿性溶液包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等溶液，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉堿性溶液。
3.權(quán)利要求5中步驟（2）中所述酯化反應(yīng)是在在縛酸劑和催化劑作作用下，與側(cè)鏈4-羥甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生酯化反應(yīng)，催化劑選用對甲苯磺酰氯、氯化亞砜、2,4,6-三氯苯甲酰氯等，優(yōu)選對甲苯磺酰氯和2,4,6-三氯...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孟文學(xué)，龍道兵，陳順祥，
申請(專利權(quán))人：重慶朗天制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：重慶;50