選擇性取代的喹啉化合物制造技術

本公開內容的實施方案涉及用作對Toll樣受體7和/或Toll樣受體8的拮抗劑或抑制劑的選擇性取代的式(I)的喹啉化合物，以及所述喹啉化合物在有效治療系統性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎的藥物組合物中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利技術背景
本公開內容的實施方案涉及選擇性取代的喹啉化合物和包含一種或多種所述化合物作為活性成分的藥物試劑。更具體地，本公開內容的實施方案涉及用作對Toll樣受體(TLR)7和Toll樣受體8的拮抗劑或抑制劑的化合物，以及所述化合物在有效治療系統性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎的藥物組合物中的用途。相關技術描述系統性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎是以炎癥和組織損傷為特征的自身免疫疾病。例如，SLE可以對皮膚、肝臟、腎臟、關節、肺和中樞神經系統造成損傷。SLE患者可經歷全身癥狀，例如極度疲勞、關節疼痛和腫脹、不明原因發熱、皮疹、腎功能障礙。因為在患者中涉及的器官不同，因此癥狀可多樣化。SLE是主要發于年輕女性的疾病，發作高峰為15-40歲，并且在女性中的患病率比男性高約10倍。目前對SLE的治療通常涉及免疫調節藥物，例如貝利單抗(belimumab)、羥氯喹、強的松(prednisone)和環磷酰胺。所有這些藥物可具有劑量限制性副作用，并且許多患者仍然患有難以控制的疾病。專利技術概述本公開內容的實施方案提供了用于預防或治療患者中以Toll樣受體7活化或Toll樣受體8活化為特征的疾病或病況的化合物及方法。一個實施方案以式(I)的化合物為特征：另一實施方案提供式(I)的化合物：其中R8為H或甲基；R9為-H、甲基或羥基；R10為-H、甲基、羥基或NR11R12；以及其中R11和R12是獨立地選擇的，并且其中R11為-H、甲基或-CH2-C(O)CH2CH3；以及R12為-H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、異丙基磺酰基、四氫吡喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、羥基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，直鏈的、支鏈的或環狀的C1-C6烷基，其被以下任選取代甲氧基、-F、≡N、甲基氧雜環丁烷基、乙氧基、氧代-、甲基咪唑基、甲硫基被甲基或-CF3任選取代的哌嗪基，被甲基或乙基任選取代的乙酰胺基，被甲基任選取代的噁唑基，被甲基、氰基或羥基任選取代的吡唑基，-C(O)R13，其中R13為環狀的、支鏈的或直鏈的C1-C7烷基，其被以下任選取代NR13R14，其中R13和R14獨立地選自甲基和-H，甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代-、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶基、甲基氨基、噻唑基、-F、嗎啉基、甲基異噁唑基、甲基氧雜環丁烷基、氨基氧雜環丁烷基，被羥基、-C(O)NH2任選取代的苯基；飽和的或不飽和的五元環烷基，其中1個或2個碳原子被氮原子替代，其中環胺或環二胺被羥基或甲基任選取代。在另一實施方案中，化合物為5-((3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈。在另一實施方案中，前面段落的化合物或化合物的藥物有效的鹽對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50小于或等于20nM。在另一實施方案中，本公開內容的前面段落的化合物或其藥物有效的鹽對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50小于或等于100nM。在另一實施方案中，對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50通過以下測量：(1)將在包含10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養基中密度為2.22×105個細胞/ml的穩定表達TLR7的HEK-293細胞系的細胞接種至384孔板內，并且在37℃、5％CO2下孵育2天；(2)添加所述化合物或其藥物可接受的鹽，并且將所述細胞孵育30分鐘；(3)添加3μg/ml的CL097(InvivoGen)并且將所述細胞孵育約20小時；以及(4)通過測量發光對NF-kappaB依賴性報告物活化進行定量。在本公開內容的其它實施方案中，化合物對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50小于或等于200nM、小于或等于180nM、小于或等于160nM、小于或等于140nM、小于或等于120nM、小于或等于100nM、小于或等于80nM、小于或等于60nM、小于或等于40nM、小于或等于20nM。在本公開內容的其它實施方案中，化合物對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50為10nM至30nM、10nM至50nM、10nM至100nM、30nM至50nM、30nM至100nM或50nM至100nM。在其它實施方案中，對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50通過以下測量：(1)將在包含10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養基中密度為2.22×105個細胞/ml的穩定表達TLR7的HEK-293細胞系的細胞接種至384孔板內，并且在37℃、5％CO2下孵育2天；(2)添加所述化合物或其藥物可接受的鹽，并且將所述細胞孵育30分鐘；(3)添加3μg/ml的CL097(InvivoGen)并且將所述細胞孵育約20小時；以及(4)通過測量發光對NF-kappaB依賴性報告物活化進行定量。其它實施方案提供了用于治療狼瘡的方法，包括但不限于治療系統性紅斑狼瘡、皮膚型狼瘡、神經精神性狼瘡、胎兒心臟傳導阻滯和抗磷脂綜合征，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了包含至少一種本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽和至少一種藥物可接受的載體的藥物組合物。其它實施方案提供了用于治療系統性紅斑狼瘡或狼瘡的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。其它實施方案提供了包含至少一種本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽和至少一種藥物可接受的載體的藥物組合物。本文所使用的術語“任選取代”意為標的結構(subjectstructure)可以包括，但不必須包括，獨立地選自低級烷基、甲氧基-、-OH、-NH2、-CH2-NH-CH2、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2中的一個或多個取代基。如果被任選取代的部分是環狀的，那么任選取代可以是環中兩個原子之間的甲基橋。本文所使用的符號“C(O)”指的是具有式C＝O本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)的化合物：其中R8為H或甲基；R9為?H、甲基或羥基；R10為?H、甲基、羥基或NR11R12；以及其中R11和R12是獨立地選擇的，以及其中R11為?H、甲基或?CH2?C(O)CH2CH3；以及R12為?H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、異丙基磺酰基、四氫吡喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、羥基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，直鏈的、支鏈的或環狀的C1?C6烷基，其被以下任選取代甲氧基、?F、≡N、甲基氧雜環丁烷基、乙氧基、氧代?、甲基咪唑基、甲硫基，被甲基或?CF3任選取代的哌嗪基，被甲基或乙基任選取代的乙酰胺基，被甲基任選取代的噁唑基，被甲基、氰基或羥基任選取代的吡唑基，?C(O)R13，其中R13為環狀的、支鏈的或直鏈的C1?C7烷基，其被以下任選取代NR13R14，其中R13和R14獨立地選自甲基和?H，甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代?、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶基、甲基氨基、噻唑基、?F、嗎啉基、甲基異噁唑基、甲基氧雜環丁烷基、氨基氧雜環丁烷基，被羥基、?C(O)NH2任選取代的苯基，飽和的或不飽和的五元環烷基，其中1個或2個碳原子被氮原子替代，其中環胺或環二胺被羥基或甲基任選取代。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.10.14 US 61/890,8581.式(I)的化合物：
其中
R8為H或甲基；
R9為-H、甲基或羥基；
R10為-H、甲基、羥基或NR11R12；以及
其中R11和R12是獨立地選擇的，以及其中
R11為-H、甲基或-CH2-C(O)CH2CH3；以及
R12為
-H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、異丙基磺酰基、四氫吡喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋
喃基、羥基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，
直鏈的、支鏈的或環狀的C1-C6烷基，其被以下任選取代
甲氧基、-F、≡N、甲基氧雜環丁烷基、乙氧基、氧代-、甲基咪唑基、甲硫基，
被甲基或-CF3任選取代的哌嗪基，
被甲基或乙基任選取代的乙酰胺基，
被甲基任選取代的噁唑基，
被甲基、氰基或羥基任選取代的吡唑基，
-C(O)R13，其中
R13為
環狀的、支鏈的或直鏈的C1-C7烷基，其被以下任選取代
NR13R14，其中R13和R14獨立地選自甲基和-H，
甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代-、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶基、
甲基氨基、噻唑基、-F、嗎啉基、甲基異噁唑基、甲基氧雜環丁烷基、氨基氧雜環丁烷基，
被羥基、-C(O)NH2任選取代的苯基，
飽和的或不飽和的五元環烷基，其中1個或2個碳原子被氮原子替代，其中環胺或環二
胺被羥基或甲基任選取代。
2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自：
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈；
5-((3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈；
5-((3R,5S)-3-(二甲基氨基)-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈；
(R)-5-(5-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈二鹽酸鹽；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
5-((3R,5S)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈；
5-((3S,5R)-3-甲基-5-(甲基氨基)哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；
2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
5-((3R,5S)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈；
5-((3R,5S)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲腈2-羥基丙烷-
1,2,3-三甲酸鹽；
2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-甲基丙酰胺鹽酸
鹽；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺鹽酸鹽；
5-((3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲酰胺鹽酸鹽；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-羥基乙酰胺；
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-羥基-3-甲基丁酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-羥基苯甲酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-羥基苯甲酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(乙硫基)乙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)丙酰胺；
1-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)環丙烷甲酰胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-羥基丙酰胺；
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)乙酰
胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲基丁酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲基丁酰胺；
5-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)戊酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)戊酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲氧基丙酰
胺；
(2R,3S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-羥基丁酰
胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)哌嗪-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-羥基吡咯烷-2-甲
酰胺；
(2S,3S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲基戊酰
胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-甲基戊酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-甲基戊酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰
胺；
2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰
胺；
(S)-3-氨基-N1-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)琥珀酰胺；
(S)-2-氨基-N1-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)琥珀酰胺；
(R)-2-氨基-N1-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)琥珀酰胺；
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)噻唑烷-4-甲酰胺；
4-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-羥基環戊烷甲酰
胺；
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁
酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4,4-二甲基戊酰
胺；
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-(甲基氨基)己酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)戊二酰胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(乙硫基)丙酰
胺；
2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-(甲硫基)丁酰胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(1H-咪唑-5-
基)丙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(哌啶-2-基)丙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(哌啶-3-基)丙酰胺；
1-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-羥基環己烷甲酰
胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-苯基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4-(甲基亞硫酰
基)丁酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(吡啶-2-基)
丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)
丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)
丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)
丙酰胺；
N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,
3-c]吡啶-3-甲酰胺；
2-(1-(氨基甲基)環己基)-N-((3R,5S)-1-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基哌啶-3-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：林恩·哈金斯，羅什·伯伊文，漢斯·漢森，薩利·伊什扎卡，馬修·麥基，肖恩·席勒，小川知香子，希瑞達拉·納拉揚，彼得·伯蒂納托，格雷戈里·伯格，遠藤篤史，羅伯特·T·禹，
申請(專利權)人：衛材RD管理有限公司，
類型：發明
國別省市：日本;JP