一種氧代哌嗪酰胺類化合物的新用途制造技術

本發明專利技術涉及氧代哌嗪酰胺類化合物在制備抑制PLK1活性的應用；所述氧代哌嗪酰胺類化合物選自式I化合物，其異構體、水合物或鹽。本發明專利技術的氧代哌嗪酰胺類化合物在抑制PLK1活性方面，效果確切、毒副作用少、安全性好。與現有的抑制PLK1活性的化合物相比，本發明專利技術的氧代哌嗪酰胺類化合物由于是已知并被使用的化合物，原料易得，合成工藝成熟，雜質研究充分，質量控制成熟，因此，具有更加方便、易得等優點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種氧代哌嗪酰胺類化合物的新用途，具體涉及該化合物抑制PLK1活性的新用途。
技術介紹
式I所示的氧代哌嗪酰胺類化合物是一類已知的抗菌藥物。其對多種革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌作用，對許多厭氧菌也有抗菌作用。一些抗菌藥物長期作為抗腫瘤藥物使用。例如絲裂霉素、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D、博來霉素、平陽霉素、培洛霉素、柔紅霉素等。CN1911236A還報道，四環素類抗菌藥物(如強力霉素)除了抗菌以外，也具有抗腫瘤、抗炎癥以及影響細胞存活等作用。但是，除此之外的其他抗菌藥物則未見報道有抗腫瘤的作用。臨床上，將抗菌藥用于治療癌癥引起的感染是一種常用的做法。這是因為腫瘤的浸潤導致人體免疫力的低下，以及抗癌藥物的使用導致中性粒細胞減少，從而使得機體更容易受到細菌的感染，導致惡性腫瘤患者通常伴隨著嚴重的細菌感染(梁新文,等,惡性腫瘤醫院感染的臨床分析,中國醫院感染學雜志,2002,12(4),259-261)。具體的例子如：頭孢哌酮與舒巴坦治療肺癌并發阻塞性肺炎(藥物流行病學雜志，2008年第17卷第4期，215-217)。但是，在醫藥領域，抗菌藥物與抗腫瘤藥物又有著本質的區別。抗菌和抗癌分屬不同的適應癥。從作用對象來看，細菌具有細胞壁，屬于外來致病生物；而腫瘤沒有細胞壁，是機體自身產生的異常增生或病變，這決定了兩種藥物在作用機制方面也存在本質的區別。式I所示的氧代哌嗪酰胺類化合物在臨床上也用于抗感染治療，包括惡性腫瘤患者的抗感染治療，但它仍然發揮的是抗菌作用。而且它與以上的各種抗菌藥物或抗腫瘤藥物有所區別，其作用機制在于與細菌細胞膜上的PBPs蛋白結合，抑制細菌細胞壁的合成，促使細菌細胞凋亡。Polo樣激酶(Pololikekinase,PLK)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，而PLK1是Polo樣激酶的一種亞型。其結構中具有N端和C端，通過使底物磷酸化而發揮其活性。現有研究表明，PLK1參與了細胞生長不同階段的精密調控，是維持細胞周期正常運行的關鍵物質。例如：PLK1在細胞G2/M期轉換過程中,可調節Cdc25、cyclinB、Wee1、Myt1等多種下游底物；PLK1在細胞中心體的成熟和分離過程中發揮著重要作用，影響nineinlikeprotein(Nlp)和Kizuna等中心體相關蛋白的活性；PLK1作用于Mad3、Bub1、PICH等紡錘體結構監測點相關蛋白，保證細胞有絲分裂的正常進行。通過抑制PLK1的活性，可以控制細胞的異常增殖，在治療癌癥、神經變性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和免疫介導疾病等細胞增殖性疾病中均具有重要的意義。例如，Fan,Zhengetal.2005記載，通過顯著抑制PLKl，能有效阻止腫瘤細胞的生長增殖。LaneandNigg1996記載，在蛋白水平抑制PLKl，可以達到細胞周期阻滯效應。LiuX,etal.ProcNatlAcadSci2003,100(10):5789–5794.記載，在體外，PLKl的消耗在癌細胞中強烈抑制細胞繁殖并降低癌細胞存活率，PLK1的敲除使得癌細胞被阻斷在G2-M期，導致癌細胞凋亡。現有技術中報道了一些抑制PLK1活性的藥物，如：CN103435608A公開了一種吡啶并嘧啶類的PLK1抑制劑，CN103435594A公開了一種氨基喹唑啉類的PLK1抑制劑，CN103408546A公開了一種氨基嘌呤類的PLK1抑制劑，CN102174035A公開了一種芳香雙酰肼類的PLK1抑制劑，CN101636399A公開了一種嘧啶并二氮雜卓類的PLK1抑制劑，CN101568539A公開了一種咪唑啉酮基氨基嘧啶類PLK1抑制劑，CN101541800A公開了一種蝶啶衍生物的PLK1抑制劑，但是這些藥物均處于研發階段，需要全新合成，原料不易得，原料藥的質量控制也不成熟，另外，它們結構各異且沒有明顯的規律性，這導致難以通過現有化合物的結構預測出新的PLK1抑制劑。通過對式I所示氧代哌嗪酰胺類化合物的研究，得到了一種有別于現有技術中的新用途。
技術實現思路
本專利技術的目的之一在于提供一種氧代哌嗪酰胺類化合物的新用途，目的之二在于為臨床尋找一種抗癌藥物的新選擇。本專利技術的一個技術方案是：氧代哌嗪酰胺類化合物在制備抑制PLK1活性的藥物中的應用，所述氧代哌嗪酰胺類化合物選自式I化合物，其異構體、水合物或鹽，式I中，R1為C1-C6烷基；R2選自取代或未取代的C1-C6烷基，或，取代或未取代的苯基；R3為-CONH-R4基團，其中，R4選自式Ia或式Ib；式Ia或Ib中，Y為氧或硫；R5選自乙酰基、1-甲基-四唑基，或5-甲基-[1.3.4]噻二唑基；R6選自氫、甲氧基或-NH-CHO基團。優選地，式I的R1為乙基；R2為羥乙基、苯基或羥基取代的苯基。進一步優選，式I化合物選自以下式II～式VIII中的任一化合物：所述藥物中含有氧代哌嗪酰胺類化合物。優選地，所述藥物中還含有β-內酰胺酶抑制劑。當所述藥物中含有β-內酰胺酶抑制劑時：優選地，所述藥物中氧代哌嗪酰胺類化合物與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為1：10～10：1；更優選的重量比為1：1～8：1；進一步優選的重量比為1：1，2：1，3：1，4：1，5：1，6：1，7：1或8：1。優選地，所述β-內酰胺酶抑制劑為克拉維酸、舒巴坦，或者克拉維酸的異構體、水合物或鹽，或者舒巴坦的異構體、水合物或鹽。更優選地，所述β-內酰胺酶抑制劑為克拉維酸鉀或舒巴坦鈉。進一步優選，所述藥物中含有：式II化合物的鈉鹽和舒巴坦鈉，式III化合物的鈉鹽和舒巴坦鈉，式IV化合物的鈉鹽和舒巴坦鈉，或者，式V化合物的鈉鹽和舒巴坦鈉。更進一步優選，所述藥物中含有：重量比為1：1，2：1，4：1或8：1的式II化合物鈉鹽和舒巴坦鈉，重量比為1：1，3：1，6：1或8：1的式III化合物鈉鹽和舒巴坦鈉，重量比為2：1或10：1的式IV化合物鈉鹽和舒巴坦鈉，或者，重量比為1：1，2：1，5：1或10：1的式V化合物鈉鹽和舒巴坦鈉。所述藥物中，根據劑型的不同，可以不含輔料，也可以含有藥學上適用的輔料。例如：注射用凍干粉針劑中可以不含輔料，注射劑中可以含有氯化鈉等等滲調節劑，片劑中可以含有制藥領域常用的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，等。所述填充劑可以選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇；所述粘合劑可以選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖本文檔來自技高網...

【技術保護點】
氧代哌嗪酰胺類化合物在制備抑制PLK1活性的藥物中的應用，所述氧代哌嗪酰胺類化合物選自式I化合物，其異構體、水合物或鹽；式I中，R1為C1?C6烷基；R2選自取代或未取代的C1?C6烷基，或，取代或未取代的苯基；R3為?CONH?R4基團，其中，R4選自式Ia或式Ib的基團；式Ia或式Ib中，Y為氧或硫；R5選自乙酰基、1?甲基?四唑基，或5?甲基?[1.3.4]噻二唑基；R6選自氫、甲氧基或?NH?CHO基團。

【技術特征摘要】
1.氧代哌嗪酰胺類化合物在制備抑制PLK1活性的藥物中的應用，所述氧代哌嗪酰胺
類化合物選自式I化合物，其異構體、水合物或鹽；
式I中，
R1為C1-C6烷基；
R2選自取代或未取代的C1-C6烷基，或，取代或未取代的苯基；
R3為-CONH-R4基團，其中，R4選自式Ia或式Ib的基團；
式Ia或式Ib中，
Y為氧或硫；
R5選自乙酰基、1-甲基-四唑基，或5-甲基-[1.3.4]噻二唑基；
R6選自氫、甲氧基或-NH-CHO基團。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述式I中的R1為乙基；R2為羥乙基、苯
基或羥基取代的苯基。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述式I化合物選自式II～式VIII中的任
一化合物：
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物中含有權利要求1中所述的氧
代哌嗪酰胺類化合物。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥物中還含有β-內酰胺酶抑制劑。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物中含有氧代哌嗪酰胺類化合物
和β-內酰胺酶抑制劑，二者的重量比為1：10～10：1。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于...

【專利技術屬性】
技術研發人員：不公告發明人，
申請(專利權)人：湘北威爾曼制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：湖南;43