本發明專利技術公開的溫度敏感型多元嵌段聚合物是在惰性氣體保護下，將L-丙交酯、反式泊洛沙姆按質量比0.185～1.4與催化劑混合，并于130-160℃加熱反應5-12h，冷卻，然后加入溶劑溶解反應所得物，繼后沉淀、過濾、干燥、提純即得結構式為PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA，其中PLA-10R5-PLA的數均分子量Mnc為2.59-4.92×103，PLA-17R4-PLA的數均分子量Mnc為3.37-5.69×103，該多元嵌段聚合物配制的溫度敏感型水凝膠的濃度≥10wt％，且臨界凝膠溫度≥25℃。本發明專利技術公開的多元嵌段聚合物不僅可在較低的臨界凝膠濃度下形成水凝膠，制備成本低，具有凝膠溶膠轉變特性且可生物降解，防粘連效果和生物相容性均好，為醫用防粘連材料提供了一種新的品種。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于多元嵌段聚合物及其制備和應用
，具體涉及一種聚乳酸修飾的反式泊洛沙姆溫度敏感型多元嵌段聚合物及其制備方法和應用。
技術介紹
術后粘連是導致腸梗阻、不孕、疼痛等術后并發癥的主要原因，也是外科手術界長期以來一直未能解決的難題，科技工作者們一直都在努力尋找各種方法預防術后粘連。近年來，在術后容易發生粘連的部位植入隔離材料已成為國際上防止術后粘連的一種新的趨勢，如報道使用的防粘連薄膜，防粘連水凝膠，防粘連液等，這些材料有各自的優點，但也都有其不足之處。對于目前公開的生物醫用防粘連膜，如CN102380121A中公開了“一種降解可控的醫用防粘連材料及其制備方法”，其中所述的防粘連材料是采用透明質酸鈉與魔芋葡甘聚糖共混，乳酸作為改性添加劑來制備的膜，雖然其具有一定的機械強度與抗張強度，植入后可在創面部位有效的抑制粘連的形成，但制備過程中由于需要使用氨水與無水乙醇的混合溶液作為交聯劑，因而即便氨水極易揮發，但要保證所得的膜材料中氨水及無水乙醇的含量極低的話，制備的過程中則需要嚴格的控制相應條件；第二由于膜材料已預先制成，厚度也不可改變，當將該膜使用在某些復雜的創面部位時與組織的契合度較低，所帶來的防粘連效果必然會有所下降，并且某些部位還需要縫合固定防粘連膜，還會增加二次粘合所帶來的風險。而對于另一種公開的生物醫用防粘連液來說，雖然其優點在于其為液體，推注后可迅速填滿創面部位，與組織的契合度較好，具有良好的阻隔效果。如CN101879334A公開了“含鈣離子和透明質酸的復合凝膠術后防粘連材料及其制備方法”，該方法是以透明質酸作為主要成分制備的防粘連溶液，雖然透明質酸(鹽)因還含有大量的羥基，具有良好的親水性，用于防粘連部位時還可抑制出血，有止血的功效，但由于透明質酸在生物體內的半衰期僅為3天，容易被分解，因此，在發揮防粘連的作用方面受到了一定的限制。智能型水凝膠是一類能顯著地溶脹于水但在水中并不能溶解的三維網絡或互穿網絡，它能對外界刺激，如溫度、pH值、磁場、電場、溶劑、光、化學物質等發生響應，產生不連續的體積變化。由于智能型水凝膠的這種獨特響應性，其在藥物控制釋放、傳感器、記憶元件開關、組織工程等方面具有很好的應用前景(YuL,DingJD.Injectablehydrogelsasuniquebiomedicalmaterials.ChemSocRev.2008；37(8):1473-1481)。其中以生物可降解性嵌段聚合物材料制備的水凝膠，因其具有生物可降解性及良好的生物相容性，也有著良好的發展前景，尤其是溫度敏感型水凝膠。這類水凝膠為通過非共價鍵連結形成的物理凝膠，即為可逆凝膠，它能隨溫度變化發生膠-溶轉變。它的兩個主要特點是：①當溫度低于膠-溶轉變溫度時，為水溶性聚合物；②一旦進入體內后，由于溫度高于膠-溶轉變溫度則形成水不溶性凝膠。這一特點對于藥物釋放體系中的應用是非常重要的，它可在室溫條件下以溶液形式注射或植入體內，在體溫條件下轉變為凝膠，成為藥物釋放骨架，發揮緩、控釋作用。加之其該制劑制備簡單，既能有效包封藥物，又能攜帶大量的水而具有良好的生物相容性，釋藥可控且給藥方便，故可用于小分子量疏水性藥物的增溶，藥物的緩、控釋，蛋白質、基因、抗原等不穩定生物大分子的釋放，眼用、組織植入等的局部治療(PengQ,SunX,GongT,etal.InjectableandbiodegradablethermosensitivehydrogelsloadedwithPHBHHxnanoparticlesforthesustainedandcontrolledreleaseofinsulin.ActaBiomater,2013,9(2):5063–5069)。CN101255235B公開了一種PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常條件下是固體或粘稠液體，可溶于水，具有溫度敏感性。但是其合成方法較為復雜：首先要以辛酸亞錫為催化劑，采用MPEG在130-150℃加熱反應3～12小時引發己內酯開環聚合，得到MPEG-PCL二嵌段共聚物；再將上述步驟制得的MPEG-PCL二嵌段共聚物用異佛爾酮二異氰酸酯作交聯偶聯劑繼續反應0.5～2小時，才能得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物。由于其中還加有具有一定毒性的二異氰酸酯作為交聯偶聯劑，且該交聯偶聯劑又位于共聚物分子鏈中，無法除去，使得其具有一定的毒性危險，且合成方法復雜也不利于放大生產。泊洛沙姆(商品名)是一類由聚氧乙烯和聚氧丙烯組成的非離子型三嵌段聚合物(PEO-PPO-PEO)，不僅具有實用性、生物相容性、無毒性以及逆轉腫瘤多藥耐藥性(MDR)等一系列優點，且已經商業化。美國藥典28版共收載5種不同規格的泊洛沙姆(124，188，237，338，407)，其中泊洛沙姆188已在國外上市品種中作為靜脈注射劑的乳化劑使用，其它規格的泊洛沙姆均已用于口服或外用制劑中。作為具有相反序列的另外一種三嵌段聚合物是PPO-PEO-PPO(商品名Pluronic-R)也是一種已商業化的非離子型嵌段聚合物(25R8，25R4，10R5，17R4等)，也被廣泛應用于醫藥等領域(WangQQ,LiL,JiangSP.EffectsofaPPO-PEO-PPOtriblockcopolymeronmicellizationandgelationofaPEO-PPO-PEOtriblockcopolymerinaqueoussolution.Langmuir2005,21,9068-9075)。但是：(1)由于反式泊洛沙姆類的聚合物臨界凝膠濃度較高，如其中的反式泊洛沙姆10R5在濃度大于90％以上時都依然不能形成凝膠，而反式泊洛沙姆17R4即便在濃度大于85％以上時可以形成凝膠，那么使用這種材料制備凝膠無疑會因原材料使用量很大，從而增加制備成本。(2)反式泊洛沙姆10R5末端仲羥基比常規普通表面活性劑中的伯羥基具有更低的酸性。(3)由于其中PPO鏈段的疏水性較小，使泊洛沙姆通常具有較高的臨界膠束濃度，從而使其在注射入人體后容易遭到破壞，并很快被排出體外，失去防粘連的作用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對現有技術存在的問題，首先提供一種用聚乳酸修飾的反式泊洛沙姆PPO-PEO-PPO溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法。本專利技術的第二個目的是提供一種由上述方法制備的溫度敏感型多元嵌段聚合物。本專利技術的第三個目的是提供一種由上述溫度敏感型多元嵌段聚合物在溫度敏感型水凝膠中的應用。本專利技術的另一個目的是提供一種以上溫度敏感型本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下：在惰性氣體保護下，將L?丙交酯、反式泊洛沙姆按質量比0.185～1.4與以反式泊洛沙姆與L?丙交酯的總質量計0.3％的辛酸亞錫催化劑混合，并于130?160℃加熱反應5?12h，冷卻，然后加入溶劑溶解反應所得物，繼后再放入在?20℃的石油醚中沉淀，過濾，反復操作2～3次后干燥、提純。
【技術特征摘要】
1.一種溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，其特征在于該方法的工藝步
驟和條件如下：
在惰性氣體保護下，將L-丙交酯、反式泊洛沙姆按質量比0.185～1.4與以反
式泊洛沙姆與L-丙交酯的總質量計0.3％的辛酸亞錫催化劑混合，并于130-160℃
加熱反應5-12h，冷卻，然后加入溶劑溶解反應所得物，繼后再放入在-20℃的石
油醚中沉淀，過濾，反復操作2～3次后干燥、提純。
2.根據權利要求1所述的溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，該方法中
所用的反式泊洛沙姆為10R5或17R4。
3.根據權利要求1或2所述的溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，其特
征在于該方法中所用的溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷和四氫呋喃中的至少一種。
4.根據權利要求1或2所述的溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，其特
征在于該方法中所用的L-丙交酯與反式泊洛沙姆10R5的質量比為0.25～1.4，L-
丙交酯與反式泊洛沙姆17R4的質量比為0.185～1.185。
5.根據權利要求3所述的溫度敏感型多元嵌段聚合物的制備方法，其特征在
于該方法中所用的L-丙交酯與反式泊洛沙姆10R5的質量比為0.25～1.4，L-丙交
酯與反式泊洛沙姆17R4的質量比為0.185～1.185。
6.一種由權利要求1所述方法制備的溫度敏感型多元嵌段聚合物，其特征在
于該多...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郭剛，危加麗，
申請(專利權)人：四川大學，
類型：發明
國別省市：四川;51
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