用于癌癥治療的MCL?1調(diào)節(jié)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)的化合物，并且涉及它們在治療癌癥中的治療用途：其中Y1、Y2、Ar1、Ar2、R1、R2、i、j、k、l如權(quán)利要求1所定義。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及用于治療癌癥和細(xì)胞增殖疾病的化合物、組合物和方法，并且更具體地涉及制備和使用調(diào)節(jié)Mcl-1的化合物的方法；所述化合物可包含于藥物組合物中并用作治療劑。癌癥在全球是頭號死因。凋亡，也稱為程序性細(xì)胞死亡，是多細(xì)胞生物體消除衰老或損傷細(xì)胞的天然過程，其在各種生理過程如形態(tài)發(fā)生和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)中也涉及。凋亡是涉及許多蛋白質(zhì)的復(fù)雜、高度調(diào)節(jié)的過程。這些蛋白質(zhì)中的一些促進(jìn)細(xì)胞死亡(“促凋亡”蛋白質(zhì))而一些防止凋亡(“抗凋亡”蛋白質(zhì))。癌細(xì)胞往往過表達(dá)抗凋亡基因。抗凋亡基因的過表達(dá)與腫瘤形成、轉(zhuǎn)移生長和化療抗性相關(guān)，并且持續(xù)需要選擇性殺死癌細(xì)胞的治療策略。更具體地，凋亡控制缺陷通常涉及血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤中癌細(xì)胞的化學(xué)抗性，并且Bcl-2家族成員表達(dá)的下調(diào)構(gòu)成最常見和重要的事件之一。這些蛋白質(zhì)都有Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域(稱為BH結(jié)構(gòu)域)。抗凋亡蛋白質(zhì)(Bcl-2，Bcl-xL...)含有BH1至BH4結(jié)構(gòu)域，而促凋亡蛋白質(zhì)含有BH1至BH3結(jié)構(gòu)域(多結(jié)構(gòu)域成員如Bax和Bak)或僅BH3結(jié)構(gòu)域(僅BH3基團(tuán)如Bim、Puma、Bid、Bad、Noxa和Hrk)(Adams，J.M.和Cory，S.(2007)Oncogene26，1324-1337)。在細(xì)胞應(yīng)激下，僅BH3-蛋白質(zhì)通過阻斷抗凋亡成員的活性或直接活化多結(jié)構(gòu)域促凋亡成員來引發(fā)凋亡，其通過一個(gè)蛋白質(zhì)的BH3結(jié)構(gòu)域與另一個(gè)蛋白質(zhì)的疏水性口袋的相互作用來介導(dǎo)(Shamas-Din等，(2011)BiochimicaetBiophysicaActa1813，508-520)。對阻止抗凋亡成員如Bcl-2或Bcl-xL的活性付出持續(xù)努力，其中強(qiáng)效BH3-模擬分子的開發(fā)代表了一種理想方式。這些分子結(jié)合至Bcl-2家族的抗凋亡蛋白質(zhì)的BH3-結(jié)合溝并通過釋放促凋亡Bcl-2家族成員來促進(jìn)細(xì)胞死亡(Zhang，Lin等，(2007)DrugResist.Updat.10，207-217)。ABT-737(和與ABT-737、ABT-263或Navitoclax相關(guān)的口服化合物)能高效抑制Bcl-2和Bcl-xL的抗凋亡活性。其已經(jīng)顯示能夠在血液惡性腫瘤中以單一試劑誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡，并且在實(shí)體瘤細(xì)胞中以較低程度誘導(dǎo)。ABT-737也可使癌細(xì)胞對化療敏感。然而，其活性的條件是Mcl-1的缺失或失活，而Mcl-1的強(qiáng)表達(dá)和活性與對ABT-737的響應(yīng)缺失相關(guān)(Dai，Y.和Grant，S.(2007)CancerRes.67(7)，2908-2911)。因此，抗凋亡蛋白質(zhì)Mcl-1的表達(dá)和活性構(gòu)成ABT-737活性的主要障礙。在卵巢癌中，專利技術(shù)人之前證明Bcl-xL與Mcl-1合作保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于凋亡，并且對它們的共同抑制甚至在沒有化療的情況下導(dǎo)致大量凋亡，該情況中Bcl-xL或Mcl-1的下調(diào)仍然無效(Brotin等，(2010)IntJCancer126，885-895)。在這種情況中，它們也顯示需要Mcl-1下調(diào)或失活來使卵巢癌細(xì)胞對Bcl-xL-靶向BH3-模擬分子如HA14-1(Simonin等，(2009)MolCancerTher8，3162-3170)或ABT-737(Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)敏感。Mcl-1含有3個(gè)BH結(jié)構(gòu)域(BH1-BH3)但在NH2末端處缺少清楚定義的BH4結(jié)構(gòu)域。Mcl-1通過其COOH末端處的跨膜結(jié)構(gòu)域定位于各種胞內(nèi)膜，尤其是，線粒體外膜。與Bcl-2和Bcl-xL一樣，Mcl-1可與Bax和/或Bak相互作用以抑制線粒體介導(dǎo)的凋亡。與Bcl-2和Bcl-xL不同的是，Mcl-1表達(dá)在接觸細(xì)胞因子或生長因子后被迅速誘導(dǎo)。增加的Mcl-1表達(dá)促進(jìn)了多種腫瘤細(xì)胞類型中的細(xì)胞活力，包括白血病、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞。此外，在多種癌癥中，Mcl-1通過體拷貝數(shù)擴(kuò)增在細(xì)胞固定和腫瘤發(fā)生中起作用。含Mcl-1擴(kuò)增的癌細(xì)胞通常依賴Mcl-1存活(Beroukhim，R.等，(2010)Nature463，899-905)。Mcl-1在包括卵巢癌的多種癌細(xì)胞中過表達(dá)，并且其表達(dá)也與化學(xué)抗性相關(guān)(Shigemasa等，(2002)JpnJCancerRes93，542-550)。重要的是，Mcl-1基因座是人類癌癥中最頻繁擴(kuò)增的基因座之一，這進(jìn)一步指向其在癌癥發(fā)生中的中心性并增加了其作為高度有效的治療靶標(biāo)的重要性(Beroukhim等，(2010)Nature463，899-905)。因此，已經(jīng)使用目標(biāo)在于抑制Mcl-1的多種工具來敏化ABT-737，如：-Mcl-1-靶向siRNA(Lin等，(2007)Oncogene26，3972-3979)，-Noxa基因轉(zhuǎn)移Wesarg等，(2007)IntJCancer121，2387-2394；Lucas等，(2012)ClinCancerRes18，783-795)，-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制(Russo等，(2013)BiochemPharmacol85，927-936)，或-常規(guī)化療(Mason等，(2009)Leukemia23，2034-2041；Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)。這些策略導(dǎo)致對Mcl-1表達(dá)本身的抑制，或通過激活其內(nèi)源性抑制劑，即僅BH3-蛋白質(zhì)，如Bim、Noxa或Puma導(dǎo)致其抗凋亡活性的間接抑制。如之前證明，基于鉑化合物的化療因此能夠在卵巢癌中減少M(fèi)cl-1蛋白水平并誘導(dǎo)僅BH3-蛋白質(zhì)，導(dǎo)致對ABT-737敏化(Simonin等，(2009)MolecularCancerTherapeutics，8(11)，3162-70和Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)。然而，這些策略在臨床實(shí)踐中難以應(yīng)用，部分是由于累積毒性(常規(guī)化療)或體內(nèi)無效(siRNA，基因療法)，這激勵(lì)研究者鑒定特異性且強(qiáng)效的Mcl-1抑制劑。因此，本專利技術(shù)的目的是提供可用于調(diào)節(jié)，由其抑制Mcl-1活性的替代性化合物。因此，本專利技術(shù)在一個(gè)方面涉及以下結(jié)構(gòu)的各種化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中組分成員如下文定義。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供包含本專利技術(shù)的化合物的藥物組合物，其中該組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本專利技術(shù)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供式(I)的化合物與Bcl-2或Bcl-xL抑制劑的組合。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供用于治療癌癥的式(I)的化合物。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供制備式(I)的化合物和可用于制備式(I)的化合物的式(IIa)或(IIb)的具體化合物的方法。式(I)的化合物的這些和其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)公開于本專利技術(shù)的以下詳述中。式(I)的化合物在第一目的中，本專利技術(shù)提供式(I)的化合物：其中：Y1，Y2各自獨(dú)立地選自-S-、-C＝C-、-N＝C-，前提是當(dāng)Y1，Y2之一是-S-時(shí)，則另一個(gè)是-N＝C-；Ar1，Ar2各自獨(dú)立地選自C6-C10芳基或5-7元雜芳基，所述芳基和雜芳基任選地被1-3個(gè)R3基團(tuán)取代，前提是：-Ar1，Ar2不能同時(shí)表示選自4-吡啶基、未取代的2或3-苯硫基、3，4-二甲氧基本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物：其中：Y1，Y2是?N＝C?；Ar1，Ar2各自獨(dú)立地選自C6?C10芳基或5?7元雜芳基，所述芳基和雜芳基任選地被1?3個(gè)R3基團(tuán)取代，前提是：Ar1，Ar2不能同時(shí)相同地表示4?吡啶基、未取代的2或3?苯硫基、或3，4?二甲氧基苯基或3，4，5?三甲氧基苯基，i和j獨(dú)立地是0或1，前提是：?i+j≥1；并且?當(dāng)Y1，Y2都不是?S?時(shí)，則i+j＝2；并且R1，R2每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自C1?C6烷基、C6?C10芳基、(C6?C10)芳基(C1?C6)烷基、(C6?C10)芳基(C2?C6)烯基、(C6?C10)芳基羰基、(C6?C10)芳基(C1?C6)烷基羰基、C(＝O)H、COOH、OH，所述烷基任選地被OH取代；k和l獨(dú)立地是0，1；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、OH、C(＝O)H、(CH2)nCO2H、(CH2)pCN、(CH2)qC(＝N(OH))NH2、I、Cl、Br、F、C6?C10芳基、和5?7元雜芳基、(C6?C10)芳基(C1?C6)烷基、(C6?C10)芳基(C2?C6)烯基，所述烷基任選地被OH取代；n是0，1，2，3；p是0，1，2，3；q是0，1，2，3；排除以下化合物：2?(吡啶?3?基)?5?(5?(吡啶?3?基)?3?苯乙烯基吡啶?2?基)吡啶3?(5?甲基?6?(5?甲基?6?(吡啶?3?基)吡啶?3?基)吡啶?3?基)吡啶3?(6?(5?甲基?6?(吡啶?3?基)吡啶?3?基)吡啶?3?基)吡啶及其藥學(xué)上可接受的鹽，與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或運(yùn)載體混合。...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.03.04 EP 14305309.81.一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物：其中：Y1，Y2是-N＝C-；Ar1，Ar2各自獨(dú)立地選自C6-C10芳基或5-7元雜芳基，所述芳基和雜芳基任選地被1-3個(gè)R3基團(tuán)取代，前提是：Ar1，Ar2不能同時(shí)相同地表示4-吡啶基、未取代的2或3-苯硫基、或3，4-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，i和j獨(dú)立地是0或1，前提是：-i+j≥1；并且-當(dāng)Y1，Y2都不是-S-時(shí)，則i+j＝2；并且R1，R2每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基、C(＝O)H、COOH、OH，所述烷基任選地被OH取代；k和l獨(dú)立地是0，1；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、C(＝O)H、(CH2)nCO2H、(CH2)pCN、(CH2)qC(＝N(OH))NH2、I、Cl、Br、F、C6-C10芳基、和5-7元雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基，所述烷基任選地被OH取代；n是0，1，2，3；p是0，1，2，3；q是0，1，2，3；排除以下化合物：2-(吡啶-3-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-3-苯乙烯基吡啶-2-基)吡啶3-(5-甲基-6-(5-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶3-(6-(5-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶及其藥學(xué)上可接受的鹽，與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或運(yùn)載體混合。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，Ar1和/或Ar2選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、苯硫基、三唑基，尤其選自苯基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-苯硫基、5-三唑基。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，Ar1，Ar2中的至少一個(gè)是含有氮原子的5-7元雜芳基，優(yōu)選吡啶基，尤其是3-吡啶基。4.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于，Ar1是3-吡啶基或苯基。5.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，Ar2是3-吡啶基或苯基。6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，R1，R2獨(dú)立地選自C1-C6烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基，優(yōu)選地選自甲基和苯乙烯基。7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，R1是5-甲基。8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，R2是5-苯乙烯基。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其選自式(Ia)的化合物：其中：X1，X2每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自C或N；R1，R2，R3每次出現(xiàn)時(shí)如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)定義。10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中式(I)的化合物選自：-5，6’-二(吡啶-3-基)-5′-甲基-3-((E)-苯乙烯基)-2，3′-二吡啶-5，6”-二(吡啶-3-基)-3，5”-雙-((E)-苯乙烯基)-[2，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：L·普蘭，AS·沃辛謝赫，J·索普克瓦德奧利維拉桑托斯，R·布若，G·伯茲奇，M·德吉奧吉，S·佩拉托，J·佛哈，S·勞爾，P·尤因，F·高帝，
申請(專利權(quán))人：朗索瓦巴克萊斯對抗癌癥中心地區(qū)，卡昂大學(xué)，雷內(nèi)戈迪紹西部腫瘤學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：法國;FR