制造由聚合物材料制成的心臟瓣膜的方法及由其得到的心臟瓣膜技術

一種用于制造聚合物材料的心臟瓣膜的方法，其提供了使用與相轉化相關的噴霧技術將包含共聚物和溶劑的聚合物溶液沉積到模具上，該共聚物優選地是氟化聚(碳酸酯?聚氨酯)(F?PCU)和鏈內聚二甲基硅氧烷(PDMS)、具有鏈外官能團的PDMS的共聚物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體上涉及心血管器件的部分；具體地，本專利技術涉及用于通過使用聚合物材料制造心臟瓣膜的技術。
技術介紹
瓣膜替換物是最廣泛使用的心血管器件之一，且對于它們的需求越來越多。目前，可獲得的臨床器件限于機械和生物瓣膜。然而，這種瓣膜的長期臨床應用是非常成問題的，給出了一些持久的關鍵問題如血栓形成性和使用壽命。事實上，機械瓣膜具有使用壽命且不需要重復手術，因為它們不會經歷結構失效，但是因為它們引起血栓栓塞并發癥，患者必須在他們的一生中采取抗凝血劑治療。由豬、牛或馬心包膜制成，按模型制造并縫合到支撐結構(支架)上的生物瓣膜假體重現了天然瓣膜的功能生物力學特征，引起較少的血栓栓塞并發癥，但是在許多情況下由于鈣化問題的發生和由經歷的去細胞治療帶來的損傷，在植入10-15年之后必須更換，以減少與免疫響應有關的問題。異種移植(從動物中取出的整個瓣膜)和同種移植(從尸體取出的整個瓣膜)的使用迄今受到排斥問題和非常低的可用性的的限制。已經研究聚合物心臟瓣膜(下文中的PHV)很長時間，但是由鈣化、血栓栓塞并發癥和小葉的不充分的機械性質的問題(其是打開/閉合階段期間故障的原因)導致的非常短的使用壽命阻礙了它們的成功。然而，發現了它們限于用于暫時使用的用于心室輔助的器件的用途。在這些系統中的用途事實上較不關鍵，因為它們旨在用于暫時的外置用途(幾個月，或至多很少幾年)，且患者仍一直接受抗凝血療法。理想地，PHV應當結合機械瓣膜的使用壽命和生物瓣膜的血液相容性，克服缺點，主要是機械瓣膜的血栓形成性和生物瓣膜的不良使用壽命。另外，要求能夠崩解并在小直徑導管內引入的新出現的治療替換方案，如通過經皮微創方法的瓣膜置換，吸引了對于PHV選擇的更多注意力。使用可生物降解的合成聚合物作為支架的瓣膜置換療法中的另一種新構思，PHV的組織工程，近來對聚合物材料倍感興趣。材料的選擇對于PHV的發展是重要的，因為材料幫助提供具有耐久性和生物相容性的瓣膜，以克服與機械和生物瓣膜兩者相關的臨床問題，如血栓栓塞事件、由抗凝血劑和過早失效引起的不期望事件，提供改善的血液動力學功能和使用壽命。因此，因為PHV正在變為瓣膜置換療法的有效的可替代選擇，所以選擇的聚合物必須不僅具有關于生物穩定性、血液相容性、抗血栓形成性、耐降解和鈣化的可接受的特性，其必須還具有對于內皮細胞的良好的親和力。多種合成聚合物已經被用作用于瓣膜小葉的材料，包括惰性合成物如硅酮和聚烯烴橡膠，但是已經證實這些具有不足的使用壽命并因此后來被放棄。聚四氟乙烯(PTFE)出于類似的原因作為用于PHV的材料沒有獲得成功，因為其引起較高的血栓和鈣化的發生率。聚氨酯(PU)是用于生物醫學應用的最受歡迎和成功的材料之一。這類聚合物材料事實上具有源自由剛性結晶鏈段和軟彈性體鏈段組成的兩階段微觀結構的許多有利性質，兩階段微觀結構之間的比率給予材料的重要性質，如剛度。剛性鏈段由二異氰酸酯與通常是1,4-丁二醇或乙二胺的短鏈二醇或二胺(“增鏈劑”)的反應形成。軟鏈段由二異氰酸酯與通常在1000-2000道爾頓范圍內的高分子量多羥基化合物如聚醚、聚酯或聚碳酸酯的反應形成。它們的多方面特性，如例如血液相容性以及改善的血液動力學和機械性能，使PU成為用于心血管器件的發展的有用材料。然而，與長期應用有關的主要缺點是它們的低生物穩定性，這主要是由它們易于降解引起的。PU的降解由氧化、酸水解或酶序列帶來并導致機械性能的損失和最終在瓣膜小葉中產生破口或開裂。PU的第二種和更嚴重的缺點是它們的鈣化傾向，這仍是它們在長期植入物中的用途的明顯障礙。為了處理這些問題，已經致力于通過改性被認為是是最脆弱的組分的軟鏈段改善聚氨酯的性能。到現在為止，開發了三種主要類型的具有不同軟鏈段的PU，即氨酯(PEsU)、聚醚氨酯(PEtU)和聚碳酸酯氨酯(PCU)，并隨之在生物醫學應用中測試。用于醫療器械的第一代PU是PEsU，但是證明這些由于軟的聚酯鏈段的快速水解而不適用于長期的植入物。相反，PEtU具有優異的水解穩定性并因此在幾十年中在可植入醫療器械中替代了PEsU。然而，近來，多種研究表明聚醚的軟鏈段還易受氧化降解并在體內植入物的條件下遭受環境應力開裂。隨后，測試了三類PU、PCU并表明它們具有更高的氧化穩定性。與PEtU相比，證明PCU的生物降解程度顯著較低并局限于薄的表層。已經做出PU的化學結構的替換以嘗試增加它們的生物穩定性。證明結合耐生物降解的分子至聚合物是用于增加PU的生物穩定性的有效方法。例如，已經做出在聚六亞甲基氧化物(PHMO)存在下將聚二甲基硅氧烷(PDMS)(賦予良好的熱穩定性和氧化穩定性的分子)并入PU鏈，該聚六亞甲基氧化物是促進非極性PDMS大分子二醇并入PU的增容聚醚。在該提出的專利下的想法是發展具有與天然主動脈瓣膜的(和因此生物瓣膜假體的)類似的幾何形狀的PHV的新設計，其不經受鈣化，具有較長的使用壽命和使得降低由其與血流以及與心臟和血管組織的相互作用引起的血栓栓塞并發癥的形態。使用基于聚(碳酸酯-氨酯)(PCU)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)的共聚物新合成，與官能化的硅酮(官能PDMS)交聯的半互穿聚合物網絡(半IPN)制造與支撐支架合并的單體的瓣膜，并能夠結合PCU的最佳機械強度、生物相容性和優異的生物穩定性性能與作為制造材料的硅酮(PDMS)的優異的血液相容性和耐鈣化性能。聚氨酯鏈中硅酮以及形成半IPN的交聯硅酮的存在使得可以改變新瓣膜的柔韌性(彎曲壽命)和耐生物降解性。考慮到PHV的設計，眾所周知天然瓣膜的結構解剖學在其運作功能上起重要作用，提供具有特定的解剖學和組織學特征的合適的和穩定的結構。鑒于天然瓣膜的復雜解剖學，難以生成具有天然瓣膜的精確的解剖學和功能特征的結構。然而，與它們的生物對應物不同，可以以實際上任何形狀設計具有合成的小葉的瓣膜，并且這強調了結構設計策略的可能重要性。瓣膜制造的方法也是影響PHV的性能的要素，因為已經表明了其對瓣膜的耐久性和它們的血液動力學功能的影響。已經研究了生產PHV的不同的方法，如深入涂覆(deepcoating)、膜制作、型腔模制和注射模制。深入涂覆意味著使用特定設計的成型件，其經受浸入聚合物溶液和隨后在空氣或干燥空氣爐中固結的重復循環，直到得到期望的厚度。聚合物溶液的濃度可以根據選擇的聚合物和制造階段改變。正常地，深入涂覆方法包括重復浸入低濃度的聚合物溶液。該方法的較大缺點在于難以精確地控制小葉的厚度分布。一些人提出應當使用單次浸入濃縮的聚合物溶液制造小葉。這將允許更準確的可再現性并將對操作員的依賴性降至最低，但是由于濃縮的聚合物溶液，小葉的不同部分中可能出現不期望的材料的致密化。在膜制作中，將聚合物膜沉積至特定的厚度并通過將膜剪切成期望的形狀產生小葉。然后通過使用溶劑將小葉錨定至單獨制造的瓣膜支撐結構。最后，使用熱成型方法以得到期望的瓣膜幾何形狀。該技術的潛在缺點在于由于使用聚合物溶劑，在將小葉錨定至瓣膜的結構的點處可能生成弱點。型腔模制使用包括靜止部分(陰模)和移動部分(陽模)的型腔模具；該模具用于通過引入熱聚物制造整個瓣膜結構，之后將密封的模具放入水浴中并使其經受交替的冷凍/解凍循環以形成聚合物薄膜。該方法的缺點在于材料必須經受不同的熱循環的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于制造由聚合物材料制成的心臟瓣膜(9)的方法，包括以下步驟：a)提供成形的模具(16)以復制要給予所述瓣膜(9)的輪廓；b)將環形支撐件(10)插入到所述模具(16)上，使得所述模具和支撐件組件形成成型件(24)；c)提供用于將聚合物材料沉積在所述成型件上的裝置(22)，所述裝置包括相對于所述成型件的縱軸(A)橫向布置的一對噴槍(28)；d)使所述成型件(24)繞所述縱軸(A)旋轉；e)用包含以下的聚合物溶液單獨進料一個噴槍：(i)含有鏈內硅酮[聚二甲基硅氧烷(PDMS)]和選自由氟化聚(碳酸酯?氨酯)(F?PCU)、聚碳酸酯氨酯(PCU)、聚醚氨酯(PEtU)、聚氨酯脲(PUR)、聚己內酯(PCL)組成的組的聚合物的共聚物；(ii)以兩個二乙酰氧基甲硅烷基基團封端的鏈外官能化的PDMS，其能夠自身交聯從而與共聚物(i)形成半互穿聚合物網絡(半IPN)；以及(iii)溶劑；以及用用于所述聚合物溶液的非溶劑進料另一個噴槍，所述非溶劑選自包含水、醇和它們的混合物的組，從而生成沿與所述縱軸(A)基本橫向的方向交錯的兩股射流(30)；f)保持所述射流(30)聚集在所述成型件的側表面(20a)的一個或多個部分，直到在所述成型件的所述側表面(20a)上滿足期望的聚合物厚度和分布的參數；g)引導所述射流(30)沖擊所述成型件(24)的前表面(20b)；h)保持所述射流(30)在前面相對所述成型件聚集，直到在所述成型件的整個所述前表面(20b)上滿足期望的聚合物厚度和分布的參數；i)清除殘留的溶劑痕跡；l)將所述成型件插入到包括外模具模塊(48)的外模具(42)中；m)徑向壓縮所述模塊(48)內的所述成型件(24)，在隨后的過程步驟期間繼續運用壓縮力；n)加熱含有所述成型件(24)的所述外模具(42)，直到沉積在所述成型件上的所述聚合物材料的交聯完成；o)從聚合物瓣膜(9)中除去過量材料；p)打開所述模具(48)，除去所述外模具(48)對所述成型件(24)的徑向壓縮力，以及從所述外模具(42)中取出所述成型件(24)；以及q)從所述模具(16)中移出聚合物瓣膜(9)，包括支撐環(10)。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.06.17 IT TO2014A0004791.一種用于制造由聚合物材料制成的心臟瓣膜(9)的方法，包括以下步驟：a)提供成形的模具(16)以復制要給予所述瓣膜(9)的輪廓；b)將環形支撐件(10)插入到所述模具(16)上，使得所述模具和支撐件組件形成成型件(24)；c)提供用于將聚合物材料沉積在所述成型件上的裝置(22)，所述裝置包括相對于所述成型件的縱軸(A)橫向布置的一對噴槍(28)；d)使所述成型件(24)繞所述縱軸(A)旋轉；e)用包含以下的聚合物溶液單獨進料一個噴槍：(i)含有鏈內硅酮[聚二甲基硅氧烷(PDMS)]和選自由氟化聚(碳酸酯-氨酯)(F-PCU)、聚碳酸酯氨酯(PCU)、聚醚氨酯(PEtU)、聚氨酯脲(PUR)、聚己內酯(PCL)組成的組的聚合物的共聚物；(ii)以兩個二乙酰氧基甲硅烷基基團封端的鏈外官能化的PDMS，其能夠自身交聯從而與共聚物(i)形成半互穿聚合物網絡(半IPN)；以及(iii)溶劑；以及用用于所述聚合物溶液的非溶劑進料另一個噴槍，所述非溶劑選自包含水、醇和它們的混合物的組，從而生成沿與所述縱軸(A)基本橫向的方向交錯的兩股射流(30)；f)保持所述射流(30)聚集在所述成型件的側表面(20a)的一個或多個部分，直到在所述成型件的所述側表面(20a)上滿足期望的聚合物厚度和分布的參數；g)引導所述射流(30)沖擊所述成型件(24)的前表面(20b)；h)保持所述射流(30)在前面相對所述成型件聚集，直到在所述成型件的整個所述前表面(20b)上滿足期望的聚合物厚度和分布的參數；i)清除殘留的溶劑痕跡；l)將所述成型件插入到包括外模具模塊(48)的外模具(42)中；m)徑向壓縮所述模塊(48)內的所述成型件(24)，在隨后的過程步驟期間繼續運用壓縮力；n)加熱含有所述成型件(24)的所述外模具(42)，直到沉積在所述成型件上的所述聚合物材料的交聯完成；o)從聚合物瓣膜(9)中除去過量材料；p)打開所述模具(48)，除去所述外模具(48)對所述成型件(24)的徑向壓縮力，以及從所述外模具(42)中取出所述成型件(24)；以及q)從所述模具(16)中移出聚合物瓣膜(9)，包括支撐環(10)。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述共聚物(i)含有氟化聚(碳酸酯-氨酯)(F-PCU)和鏈內硅酮[聚二甲基硅氧烷(PDM...

【專利技術屬性】
技術研發人員：喬治·索爾達尼，馬蒂亞·格勞伯，
申請(專利權)人：國家研究會議，仁愛米拉索萊有限公司，
類型：發明
國別省市：意大利;IT