一種頭孢類二聚體化合物的制備方法技術

本發明專利技術公布了一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，即頭孢類化合物與制備的Vilsmeier試劑在有機溶劑中反應，后處理純化，得到頭孢類二聚體化合物。該方法反應條件溫和、反應試劑低毒高效，應用該方法可以合成很多三、四代頭孢菌素中的二聚物，為頭孢類藥物的安全性進行充分的研究，對我國頭孢類藥物的更新換代具有極大的促進作用，具有實施價值和社會經濟效益。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥化工合成
，具體涉及一種頭孢類二聚體的制備方法。
技術介紹
頭孢類藥物對溫度、濕度比較敏感，在該藥物的各個流通環節中，都有可能致使頭孢類藥物的雜質變大，影響藥物的療效和安全性，其中頭孢類二聚體化合物是頭孢類藥物中極其重要的一類雜質，是頭孢類藥物產生過敏反應的原因，在頭孢類藥物研發、生成過程中應該對其進行充分的研究。與頭孢類藥物研究相比較，關于對頭孢類二聚體雜質的化學合成方法報道較少，現亟待需要一種化學合成方法對該類雜質進行合成，以便對該雜質的安全性進行充分的研究，為頭孢類藥物的研發和生產提供依據。結合頭孢類藥物的制備工藝和相關文獻，頭孢類二聚體化合物的合成大致有兩種方法：方法一：控制頭孢類藥物的制備工藝條件，讓頭孢類二聚體化合物進行較大的轉化，然后通過制備純化獲得該雜質；但該方法中，反應條件一般通過高溫、光照等劇烈的反應條件，致使生成的產物含有較多的雜質，目標產物純化困難；即使能夠制備純化，但純化得到的頭孢類二聚體化合物的純化也較低；方法二：文獻報道含有氨基官能團的簡單化合物與甲醛反應，生成相應二聚體，如文獻J.HeterocyclicChem.43,791，2006.報道了二氨基嘧啶與甲醛在甲酸的催化下生成相應的二聚物；文獻ChineseChemicalLetters.23,1254-1258,2012.報道了苯胺與甲醛進行縮合生成相應的二聚物；文獻J.HeterocyclicChem.11,937-942，1974.報道了脂肪族仲胺與甲醛進行縮合，生成相應的二聚物；我們參考該類文獻，將頭孢類藥物與甲醛在酸催化下進行縮合，通過液相監控，反應液中有該化合物的生成(有關純度20％)，但是該化合物相對保留時間附近有其他很多雜質，我們對該混合物進行制備純化，發現純化后純度較低，純化過程有一定的難度。由于頭孢類化合物對反應條件比較敏感，我們考慮在溫和的反應條件下進行反應制備該類雜質，本專利技術中，我們通過頭孢類化合物(I)與Vilsmeier(II)試劑進行反應制備頭孢類二聚體化合物。
技術實現思路
針對頭孢類二聚體化合物制備方法存在的問題，本專利技術的目的在于提供一種反應條件溫和、反應選擇性好、易于純化的頭孢類二聚體化合物的制備方法。本專利技術的技術方案如下：本專利技術以結構式(I)所示的頭孢類化合物與結構式(II)所示的Vilsmeier試劑為原料，在有機溶劑A中進行反應，反應結束經后處理純化后得到結構式(III)所示的頭孢類二聚體化合物；反應路線如下：其中結構式(I)、(III)中R1、R2以及相應頭孢化合物的對應關系如下：本專利技術中的Vilsmeier試劑由結構如雙-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亞砜(VI)和結構如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得；反應路線如下：其中頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的摩爾投料量比為1:1.0～5.0；優選的頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的摩爾投料量比為1:1.2～3.6。頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的反應溫度為-10～60℃；反應時間為0.5h～20h；優選的頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的反應溫度優選為0～35℃；反應時間優選為2h～12h。本專利技術中有機溶劑A為苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、吡啶、乙醚、石油醚、1,4-二氧六烷、乙酸乙酯、丙酮中的一種溶劑；有機溶劑A優選為1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一種。本專利技術中的反應后處理純化方法為：向反應液中加入有機溶劑B和水，用碳酸氫鈉溶液調溶液的pH到6.0～8.0，分液，有機相依次用碳酸氫鈉溶液洗、飽和食鹽水洗、水洗，有機相減壓濃縮，柱層析純化。其中后處理有機溶劑B為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中溶劑的一種；碳酸氫鈉溶液的濃度為2％～6％。該反應過程的反應機理如下：首先，頭孢類化合物(I)中氨基親核進攻Vilsmeier試劑(II)，生成中間體(IV)；另一分子頭孢類化合物(I)中氨基接著親核進攻生成的中間體(IV)生成中間體(V)；然后中間體(V)脫去二甲胺，生成中間體(VI)，然后通過氫離子的轉移生成目標產物(III)。本專利技術與現有技術相比其有益效果體現在：(1)頭孢類化合物與制備的Vilsmeier試劑反應制備頭孢類二聚體化合物，反應條件溫和、原料易得，副反應少，操作簡便，所得產物純度高，易于純化；(2)該方法反應過程中使用低毒高效的反應試劑，避免了使用具有遺傳毒性的甲醛為反應原料，消除了現有類似方法中安全隱患大的問題；(3)本專利技術中頭孢類二聚體化合物的制備方法，是一種新的方法，應用該方法可以合成很多三代、四代頭孢菌素中相應的二聚物，在藥物研發過程中可以對頭孢類藥物的安全性進行充分的研究，為頭孢類藥物的研發、生產、流通提供依據；同時，為我國頭孢類藥物的更新換代具有極大的促進作用，具有實施價值和社會經濟效益。具體實施方式：以下結合具體實施例來說明本專利技術的技術方案，但本專利技術的保護范圍不限于此。實施例1：頭孢妥侖匹酯二聚體化合物的制備1)Vilsmeier試劑的制備將0.24g(0.8mmol)雙-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入50mlN,N-二甲基甲酰胺的反應液中，控溫5℃制備2.4mmolVilsmeier試劑；2)二聚體化合物的制備將步驟1中的Vilsmeier試劑攪拌30min，加入1.24g(2.0mmol)頭孢妥侖匹酯原料藥，控溫0℃反應12小時；然后，向反應液中加入40ml二氯甲烷和100ml水，用2％碳酸氫鈉溶液調溶液的pH到6.0，分液，有機相依次用40ml2％碳酸氫鈉溶液洗、100ml飽和食鹽水洗、100ml水洗，有機相減壓濃縮，柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝20:1的混合溶劑，得到頭孢妥侖匹酯二聚體化合物，0.4g淡白色固體，收率32.3％，HPLC：97％。實施例2：頭孢泊肟酯二聚體化合物的制備1)Vilsmeier試劑的制備將0.36g(1.2mmol)雙-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反應液中，控溫5℃，制備3.6mmolVilsmeier試劑；2)二聚體化合物的制備將步驟1中的Vilsmeier試劑攪拌30min，加入0.56g(1mmol)頭孢泊肟酯酯原料藥，控溫15℃反應5小時。然后，向反應液中加入40ml氯仿和100ml水，用6％碳酸氫鈉溶液調溶液的pH到7.0，分液，有機相依次用40ml2％碳酸氫鈉溶液洗、100ml飽和食鹽水洗、100ml水洗，有機相減壓濃縮，柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝10:1的混合溶劑，得到頭孢泊肟酯二聚體化合物，0.16g淡白色固體，收率28.5％，HPLC：95％。實施例3：頭孢噻肟二聚體化合物的制備1)Vilsmeier試劑的制備將0.20g(0.67mmol)雙-(三氯甲基)碳酸酯在3℃分批加入0.16g(2.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml1,2-二氯乙烷的反應液中，控溫2℃，制備2.0mmolVilsmeier試劑；2)二聚體化合物的制備將步驟1中的Vilsmeier試劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，以結構式(I)所示的頭孢類化合物與結構式(II)所示的Vilsmeier試劑為原料，在有機溶劑A中進行反應，反應結束經后處理純化后得到結構式(III)所示的頭孢類二聚體化合物；反應路線如下：其中結構式(I)、(III)中R1、R2以及相應頭孢化合物的對應關系如下：

【技術特征摘要】
1.一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，以結構式(I)所示的頭孢類化合物與結構式(II)所示的Vilsmeier試劑為原料，在有機溶劑A中進行反應，反應結束經后處理純化后得到結構式(III)所示的頭孢類二聚體化合物；反應路線如下：其中結構式(I)、(III)中R1、R2以及相應頭孢化合物的對應關系如下：2.根據權利要求1所述的一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，所述的Vilsmeier試劑由結構如雙-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亞砜(VI)和結構如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得；反應路線如下：3.根據權利要求1所述的一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的摩爾投料量比為1:1.0～5.0。4.根據權利要求1所述的一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的摩爾投料量比優選為1:1.2～3.6。5.根據權利要求1所述的一種頭孢類二聚體化合物的制備方法，其特征在于，頭孢類化合物(I)與Vilsmeier試劑的反應溫度為-10～60℃；反應時間為0.5...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張穎，鄭鈞飛，陳啟緒，吳占營，
申請(專利權)人：濟南康和醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37