用于治療萎縮性皮膚瘢痕形成的前列腺素F2α及其類似物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)要求保護治療人萎縮性皮膚瘢痕形成的方法。所述方法涉及直接局部施加治療量的前列腺素F2-α(PGF?2α)或PGF?2α類似物至萎縮性瘢痕形成區(qū)域。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請的交叉引用本申請主張2013年9月26日提交的美國臨時專利申請序列號61/960,740的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。
本專利技術(shù)總體涉及用于治療、抑制和減少需要此類治療的人的皮膚萎縮性瘢痕形成的組合物和方法。更具體地，本專利技術(shù)描述了用于局部治療、抑制和減少需要此類治療的人的萎縮性皮膚瘢痕形成的方法和含前列腺素F2α(PGF2α)類似物的藥學活性組合物。
技術(shù)介紹
皮膚瘢痕是纖維組織或纖維化的區(qū)域，在損傷后其替代正常皮膚。瘢痕由機體的生物傷口修復過程產(chǎn)生。損傷后，凝塊或臨時傷口基質(zhì)形成。被稱為成纖維細胞的特化細胞遷移至臨時傷口基質(zhì)處并用于閉合傷口。這通過由成纖維細胞產(chǎn)生胞外膠原實現(xiàn)。盡管瘢痕組織的膠原組成類似于其替換的組織，但瘢痕組織的膠原纖維通?？勺儽磉_并且以平行方向而不是正常皮膚組織的“方平組織(basketweave)”定向來組織和交聯(lián)。此外，皮膚瘢痕組織不含有正常皮膚中存在的皮膚附件結(jié)構(gòu)諸如毛囊、皮脂腺和汗腺。由于成纖維細胞可變表達或過表達膠原，皮膚瘢痕可呈現(xiàn)不同的表型。這些表型包括萎縮性(或營養(yǎng)不良的)瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕瘤。萎縮性瘢痕具有位于周圍皮膚表面下方的凹陷或下凹的外觀(又叫做“凹陷瘢痕形成”)。在由于損傷連同新膠原纖維在瘢痕基部產(chǎn)生不足而引起的諸如脂肪或肌肉的底層結(jié)構(gòu)損失時它們發(fā)生。萎縮性瘢痕形成通常與痤瘡、感染(如：水痘帶狀皰疹(Varicellazoster)或葡萄球菌(Stapphylococcus))、手術(shù)或意外創(chuàng)傷相關(guān)。萎縮性瘢痕通常表現(xiàn)為紅色，這是由于皮膚變薄和下面的毛細管網(wǎng)可見性增加導致。增生性瘢痕形成在成纖維細胞在愈合過程中過度產(chǎn)生膠原時發(fā)生。這導致瘢痕凸起高于周圍皮膚。增生性皮膚瘢痕在手術(shù)傷口閉合或創(chuàng)傷性皮膚損傷之后是常見的。瘢痕瘤被認為是一種更嚴重形式的增生性瘢痕形成。瘢痕瘤持續(xù)長成大的良性腫瘤。瘢痕瘤在深膚色人群中更常見。它們可發(fā)生于手術(shù)、創(chuàng)傷、痤瘡或身體穿孔后。它們傾向于出現(xiàn)在肩膀和胸腔上，并且在由肉芽組織閉合的傷口(又名第二期愈合)中更常見。該說明書的剩余部分將限于討論萎縮型皮膚瘢痕及其治療。因為具有萎縮性皮膚瘢痕形成的患者尋求改善其皮膚的外觀和質(zhì)地，故已經(jīng)研發(fā)出解決該問題的治療。治療萎縮性瘢痕形成背后的臨床目標是物理提高瘢痕形成的凹陷區(qū)域至與周圍皮膚相同的物理水平，因此使得在瘢痕與正常皮膚之間有更平滑的過渡。當前使用的治療包括可注射的軟組織填充物、膠原誘導療法、皮膚瘢痕化學復原(CROSS)療法、激光治療和移植自體成纖維細胞?？勺⑸涞钠つw填充物是被注射到萎縮性瘢痕的凹陷區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)。當前被批準的用作填充劑的物質(zhì)由膠原、透明質(zhì)酸、聚-L-乳酸、具有牛膠原的聚甲基丙烯酸甲酯、羥基磷灰石鈣或自體成纖維細胞組成。盡管這些物質(zhì)的注入導致萎縮瘢痕表面上的改善，但這種作用是暫時的并且隨著時間推移患者需要重復注射。填充物的另外的副作用包括不平的皮膚輪廓和變應性反應。膠原誘導療法根本的原理是在萎縮性瘢痕的基部刺激成纖維細胞以產(chǎn)生試圖填充下凹區(qū)域的膠原。膠原誘導療法使用通常經(jīng)由直接施加至瘢痕的微針滾輪施用的微針刺技術(shù)。這種治療在皮膚中產(chǎn)生小刺痕，所述小刺痕用于刺激成纖維細胞響應于創(chuàng)傷產(chǎn)生膠原。然后膠原將用于增厚瘢痕基底，使其升高至周圍正常皮膚水平。膠原誘導療法已經(jīng)獲得了不同程度的成功。在所述過程期間除了疼痛之外，風險包括感染和出血。另外地，通常需要多次治療。皮膚瘢痕化學復原(CROSS)療法包括施加完全濃度的三氯乙酸至萎縮性瘢痕。該酸產(chǎn)生局部皮膚化學損傷。與膠原誘導療法類似，CROSS療法試圖使用靶向損傷來刺激成纖維細胞以增加受損區(qū)域的膠原產(chǎn)生。風險包括感染并且通常需要多次治療。用二氧化碳或Er:YAG激光進行的燒蝕激光治療也用于治療萎縮性皮膚瘢痕。激光治療背后的原理是使萎縮性瘢痕的凹陷邊界與正常的周圍皮膚之間的過渡平滑。這用于使得結(jié)疤的皮膚區(qū)域看起來更不明顯。激光還可用于治療萎縮性瘢痕的基底?；驹硎羌す鈸p傷將刺激成纖維細胞產(chǎn)生然后填充受損區(qū)域的膠原。不幸的是，激光治療是疼痛的，需要多次治療并且可能非常昂貴。當前沒有不涉及局部、創(chuàng)傷-誘導刺激成纖維細胞產(chǎn)生膠原的可用的治療萎縮性皮膚瘢痕的醫(yī)學療法。本專利技術(shù)描述了用于經(jīng)由使用局部施加在藥學上適合的媒介物中摻混的PGF2α類似物刺激成纖維細胞膠原產(chǎn)生來治療人萎縮性皮膚瘢痕的方法和組合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供用于通過經(jīng)由局部施加治療有效量的組合物至萎縮性瘢痕持續(xù)足夠的時間段而刺激成纖維細胞膠原產(chǎn)生來治療、減少或抑制人的萎縮性皮膚瘢痕形成的方法和此類組合物。成纖維細胞膠原產(chǎn)生可通過刺激細胞FP受體而得以刺激。所述組合物包括一種在藥學上適合的媒介物中摻混的PGF2α類似物或在藥學上適合的媒介物中摻混的PGF2α類似物的有效組合。本專利技術(shù)的PGF2α類似物包括PGF2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和他氟前列素，并且通常以約0.001重量％至0.5重量％的量單獨存在或組合存在于組合物中。另一個優(yōu)選的濃度是組合物的0.001重量％至0.20重量％。所述組合物還可包含防曬霜、防曬劑、保濕劑、防腐劑、抗細菌劑、驅(qū)腸蟲劑、抗氧化劑、甾體抗炎劑、非-甾體抗炎劑、抗血管生成劑和視黃酸衍生物。所述組合物可被配制為凝膠劑、乳劑、軟膏劑、噴霧劑、水溶液或混懸劑、脂質(zhì)體或納米球。為了治療與萎縮性瘢痕相關(guān)的紅斑，所述組合物還可包含已知引起血管縮窄的α-1腎上腺素能激動劑(adrenergicagonist)或α-2腎上腺素能激動劑，諸如羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑林(nephazoline)、賽洛唑啉、苯福林(phenylepherine)、甲氧明、美芬丁胺、間羥胺、脫甘氨酸米多君(desglymidodrine)、米多君、溴莫尼定和其藥學上可接受的鹽，及此類化合物或鹽的任何組合。本文所述的方法和組合物可在施用已制定的用于萎縮性瘢痕形成的護理標準療法(standard-of-caretherapies)，諸如但不限于可注射的軟組織填充物、膠原誘導療法、皮膚瘢痕化學復原(CROSS)療法、硅酮薄片或凝膠、加壓包扎和激光治療之前、期間或之后使用。在一個實施方式中，本專利技術(shù)涉及一種通過局部施用包含治療有效量的前列腺素F2-α(PGF2α)、PGF2α類似物或其組合與藥學上可接受的載體的藥物組合物至萎縮性皮膚瘢痕形成位點來治療需要其的人萎縮性皮膚瘢痕形成的方法。優(yōu)選地，PGF2α類似物是拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素或他氟本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種治療需要其的人的萎縮性皮膚瘢痕形成的方法，所述方法包括將包含治療有效量的前列腺素F?2?α(PGF?2α)、PGF?2α類似物或其組合與藥學上可接受的載體的藥物組合物局部施用至所述萎縮性皮膚瘢痕形成的位點。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.09.26 US 61/960,7401.一種治療需要其的人的萎縮性皮膚瘢痕形成的方法，所述方法包括將包含治療有效
量的前列腺素F2-α(PGF2α)、PGF2α類似物或其組合與藥學上可接受的載體的藥物組合
物局部施用至所述萎縮性皮膚瘢痕形成的位點。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述PGF2α類似物是拉坦前列素、曲伏前列素、比
馬前列素或他氟前列素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述PGF2α和PGF2α類似物的濃度為所述組合物
的約0.001重量％至0.20重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物還包含UVA/UVB防曬霜。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述UVA/UVB防曬霜具有10至75+的SPF范圍或2+至
8+的UVA保護級別范圍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物還包含α-1腎上...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：沃倫·J·舍雷爾，
申請(專利權(quán))人：高德美國際公司，
類型：發(fā)明
國別省市：瑞士;CH