具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及六個具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。其制備方法是通過N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一種芳醛，進行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得到發(fā)明專利技術(shù)產(chǎn)物A～F。該化合物抗腫瘤活性好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對正常細胞的毒性小。制備方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一系列具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法

技術(shù)介紹
3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物由姜黃素結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來，屬于姜黃素類似物，結(jié)構(gòu)中包含兩個α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)單元，能夠?qū)怂嶂胁淮嬖诘膸€基表現(xiàn)出較好的親和力，而對核酸中的氨基、羥基等活性基團的親和力微弱，體現(xiàn)出顯著的親和選擇性，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，而受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注[1]。作為細胞毒類抗腫瘤化合物，與臨床的抗腫瘤藥物相比，具有兩大優(yōu)勢：一是可避免當(dāng)前臨床化療藥的基因毒性，機制可能是通過激活caspase3誘導(dǎo)核小體間DNA斷裂而誘導(dǎo)細胞凋亡或自體吞噬；二是雙α,β-不飽和酮能夠?qū)崿F(xiàn)與腫瘤位點的連續(xù)結(jié)合，從而對腫瘤細胞表現(xiàn)出更大的毒性?；谝陨显?，大量的對稱的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物被合成和篩選活性。比較有代表性的是3,5-二(2-氟苯亞甲基)-4-哌啶酮(EF24)[2]，能通過激活caspase-3和增強Bax到Bcl-2、Bcl-xL等來抑制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，從而達到抑制結(jié)腸癌和胃腸癌的效果。隨后，H.Osman[3]將L-脯氨酸和吲哚酮環(huán)化到3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮的氮原子上，開發(fā)出一系列具有較好膽堿酯酶抑制活性的化合物，IC50值能達到3.36μM，這種抑制活性與乙酰膽堿酯酶(Ache)相當(dāng)，重要的是這種活性已經(jīng)達到丁酰膽堿酯酶(BuChE)的5倍。近年來，本課題組設(shè)計并合成了一系列3,5-二(芳亞甲基)-4-哌啶酮化合物及其N-取代衍生物，同時評價了它們的細胞毒性和抗腫瘤活性，也篩選出了部分體外抗腫瘤活性好的化合物，部分化合物的IC50值低于1.0μM[4-7]。盡管如此，文獻報道和本課題組前期合成的3,5-二(芳亞甲基)-4-哌啶酮衍生物均為對稱的衍生物，對于不對稱的3,5-二(芳亞甲基)-4-哌啶酮衍生物報道較少，關(guān)于構(gòu)效關(guān)系的分析上缺乏系統(tǒng)性，對于不對稱分子的極性、溶解性以及不同取代基對活性的影響尚不明確。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于尋找抗腫瘤活性好的新型抗腫瘤藥物，提供6個鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物；同時提供上述6個化合物的制備方法。本專利技術(shù)是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物，分別命名為3-(2-氟苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(B)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(C)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(D)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-三氟甲基苯亞甲基)-4-哌啶酮(E)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-叔丁基苯亞甲基)-4-哌啶酮(F)，特殊之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：上述具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物的制備方法，其原理為：首先通過N-甲基-4-哌啶酮與2-氟苯甲醛和另一種芳醛，進行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得到鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F。具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物的制備方法，特殊之處在于，它包括如下具體步驟：將N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一種芳醛按照一定摩爾比混合在醇水溶液中，加入催化劑，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，薄層分析跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后，沉淀抽濾，硅膠柱層析得到專利技術(shù)產(chǎn)物A～F。并通過紅外光譜、核磁共振、元素分析和質(zhì)譜驗證其結(jié)構(gòu)的正確性。在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，另一種芳醛采用的是2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛或4-叔丁基苯甲醛；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，一定摩爾比是指2-氟苯甲醛與另一種芳醛的比值0.5:1.5～1.5～0.5，它們的摩爾量之和為N-甲基-4-哌啶酮的1.8～2.5倍；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，醇水溶液的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，催化劑是指氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、哌啶、吡咯中的一種，氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液的質(zhì)量濃度為5％～25％；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，反應(yīng)溫度是指20～80℃；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，反應(yīng)時間是指3～10小時；在專利技術(shù)產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F的制備過程中，硅膠柱層析是指選用200～300目硅膠、300-400目硅膠中的一種，洗脫劑選用石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1(體積比)，進行柱層析。本專利技術(shù)提供的具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物在制備新型抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)的具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物A～F，抗腫瘤活性好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對正常細胞的毒性小。所述化合物A～F的制備方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。具體實施方式以下給出本專利技術(shù)的具體實施方式，用來對本專利技術(shù)進行進一步說明。實施例13-(2-氟苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)的合成將0.01mol的N-甲基-4-哌啶酮與0.01mol的2-氟苯甲醛和0.01mol2-甲氧基苯甲醛混合于25mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加10mL20％氫氧化鈉溶液，常溫攪拌反應(yīng)4h，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用200～300目硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得黃色粉末，即專利技術(shù)產(chǎn)物3-(2-氟苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)，1.81g，收率為54％。Mp:89～91℃.IR(cm-1):ν2943,2773,1742,1675,1617,1459,1243,1174,1108,1028,922,751.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.90(s,1H),7.40-6.92(m,8H),3.88(s,3H),3.70(s,2H),3.65(s,2H),2.41(s,3H).Elementalanalysis(％)calcd.forC21H20FNO2(337.38):C74.7本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物，分別命名為3?(2?氟苯亞甲基)?5?(2?甲氧基苯亞甲基)?4?哌啶酮A、3?(2?氟苯亞甲基)?5?(4?甲氧基苯亞甲基)?4?哌啶酮B、3?(2?氟苯亞甲基)?5?(3,4?二甲氧基苯亞甲基)?4?哌啶酮C、3?(2?氟苯亞甲基)?5?(3,5?二甲氧基苯亞甲基)?4?哌啶酮D、3?(2?氟苯亞甲基)?5?(4?三氟甲基苯亞甲基)?4?哌啶酮E、3?(2?氟苯亞甲基)?5?(4?叔丁基苯亞甲基)?4?哌啶酮F，特征在于，其結(jié)構(gòu)式為：

【技術(shù)特征摘要】
1.具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物，分別命名為3-(2-氟苯
亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮A、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲
基)-4-哌啶酮B、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮C、3-(2-
氟苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮D、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-三氟
甲基苯亞甲基)-4-哌啶酮E、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-叔丁基苯亞甲基)-4-哌啶酮F，
特征在于，其結(jié)構(gòu)式為：
2.具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物的制備方法，特征在于，
它包括如下具體步驟：
將N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一種芳醛按照一定摩爾比混合在醇水溶液中，
加入催化劑，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，薄層分析跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后，沉淀抽濾，
硅膠柱層析得到發(fā)明產(chǎn)物A～F。
3.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物的制
備方法，其特征在于
所述另一種芳醛采用的是2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、
3,5-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛或4-叔丁基苯甲醛。
4.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物的制
備方法，其特征在于

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：侯桂革，孫居鋒，王春華，陳琴，李寧，劉梅，
申請(專利權(quán))人：濱州醫(yī)學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37