優選地在過量β淀粉樣蛋白積累之前通過施用錫-117m-DOTA膜聯蛋白V攻擊過度活躍小膠質細胞以治療阿爾茨海默病。低放射性劑量的該化合物選擇性地結合老化的過度活躍小膠質細胞并釋放有效誘導過度活躍小膠質細胞凋亡的轉換電子。可以施用隨后的錫-膜聯蛋白A1治療以修復血腦屏障。膜聯蛋白A1輔助修復血腦屏障，而相連的錫-117m會誘導老化的與腦屏障關聯的過度活躍小膠質細胞凋亡。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】優先權要求本申請基于2013年5月23日提交的、美國臨時專利申請序列號61/826,701，并要求其優先權，其公開內容以引用的方式整體納入本發明，如同在本專利技術中完全闡述一樣。
技術介紹
關于阿爾茨海默病的起因和進展有多種理論。但非常清楚其涉及β淀粉樣蛋白(betaamyloid)的積累，隨后認知能力退化。β淀粉樣蛋白從小膠質細胞形成，所述小膠質細胞為腦的巨噬細胞。小膠質細胞在腦中有多種重要功能。然而，小膠質細胞可能變得過度活躍，結果引起腦中β淀粉樣蛋白的產生和積累，這隨后引起認知退化。通常，大多數β淀粉樣蛋白在甚至輕度認知損害的任何臨床檢測之前產生。到診斷時，上至50％的腦量可能已經失去。因此，阿爾茨海默病的任何治療應在癡呆發病之前進行，并且優選更早得多進行。此外，如同大多數神經退行性疾病一樣，也有血腦屏障的退化。
技術實現思路
本專利技術基于可以通過破壞老化的過度活躍小膠質細胞來抑制β淀粉樣蛋白積累的實現。可以通過使短程放射性同位素僅與老化的過度活躍小膠質細胞結合來破壞過度活躍小膠質細胞。這會通過誘導這些小膠質細胞的凋亡來引起老化的過度活躍小膠質細胞的破壞，防止其參與產生β淀粉樣蛋白的事件級聯。特別地，本專利技術使用錫-117m作為放射性核素來結合過度活躍的小膠質細胞，并且特別地，是使用錫-117m-膜聯蛋白V。在本專利技術進一步的實施方式中，可以施用第二劑量的與膜聯蛋白A1連接的錫-117m。膜聯蛋白A1輔助修復血腦屏障，而錫-117m反過來破壞與血腦屏障退化相關的任何過度活躍小膠質細胞及其他炎性免疫反應性細胞。本專利技術的目的和優勢會根據下面的詳細描述進一步解釋。具體實施方式根據本專利技術，通過給患者施用有效誘導過度活躍小膠質細胞凋亡的量的錫-膜聯蛋白V來治療阿爾茨海默病。錫-117m膜聯蛋白優選地從無載體添加的錫-117m形成。有多種方法生產無載體添加的錫-117m。盡管其他方法也可以在本專利技術中使用，但有一種這樣的方法在Stevenson的美國專利8,257,681中公開，其公開內容以引用的方式納入本專利技術。錫-117-m是一種獨特的放射性同位素。盡管它釋放一些γ射線，但主要輻射源是轉換電子。來自轉換電子的輻射穿透固定的距離，290微米，因此不破壞離錫原子超過290微米遠的任何細胞。錫-117m相應地結合到膜聯蛋白分子。膜聯蛋白是一類分子，其具有在毫摩爾濃度鈣存在下以高親和力與膜脂結合的能力。有多種不同的膜聯蛋白。術語“膜聯蛋白”包括從自然來源(如人胎盤)純化的天然膜聯蛋白，或者通過例如基因工程或其他方法產生的，包含天然序列的膜聯蛋白分子。除非另有規定，術語膜聯蛋白包括如下定義的源自任何來源或以任何來源生產的膜聯蛋白。修飾的膜聯蛋白是有天然分子序列的分子，其以不實質改變膜聯蛋白的膜結合親和性的方式被改變。這樣的膜聯蛋白可以通過本領域普通技術人員所知的化學，基因工程或重組技術生產。修飾可以包括序列修飾，序列修飾通過添加數個氨基酸殘基和/或在天然或基因工程序列的單個位點處添加/刪除氨基酸。例如，膜聯蛋白可以通過添加氨基酸殘基在N末端進行修飾，其中它的至少一個氨基酸提供可接近的巰基基團。可接近的一個或多個巰基基團可以在偶聯期間使用或者對進一步的偶聯保持可用。術語“修飾的膜聯蛋白”包括膜聯蛋白多聚體。膜聯蛋白多聚體是兩個或更多個單體修飾的膜聯蛋白分子的組合，其中多聚體的組成部分(components)可以是天然的，或重組的，或其任意組合，這得到相比單體膜聯蛋白的類似或改進的膜結合親和性。本專利技術可使用由多至20個修飾的膜聯蛋白組成的多聚體。膜聯蛋白多聚體的一個例子是膜聯蛋白二聚體，其可以由兩個修飾的膜聯蛋白組成，兩個修飾的膜聯蛋白通過修飾的膜聯蛋白上的可接近的半胱氨酸基團之間的二硫鍵連接。膜聯蛋白二聚體也可以作為融合蛋白直接生產。通常使用連接分子以將錫-117m結合至膜聯蛋白。一種這樣的連接分子是1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸，或DOTA。經常使用氨基芐基DOTA。該分子的形成在美國專利號8,283,167中公開，其公開內容以引用的方式納入本專利技術。如下面討論的，膜聯蛋白V優選地用于結合和通過誘導凋亡破壞過度活躍小膠質細胞。膜聯蛋白A1用于修復血腦屏障。通過施用有效劑量的，通常與DOTA連接在一起的錫-117m膜聯蛋白V來治療阿爾茨海默病。本專利技術中所用的劑量會根據施用模式而變化。適合載劑(如生理鹽水)中的錫-117m膜聯蛋白V可以動脈內，脊柱內，包括腰部(lumbar)中，或腦池內(intra-cisternally)，血管內，或直接進入腦的腦室中施用。錫-117m到達腦的途徑越直接，所需劑量越低。優選地，理想的是施用足以提供腦中的興奮效應劑量轉換電子治療的劑量。通常低得多的劑量提供興奮效應，通常是約0.03到0.3毫居里每腦半球。然而，全身注射劑量可以寬范圍變化，并可以從約3毫居里上至50毫居里，通常約3毫居里到約20毫居里或者5到10毫居里。過度活躍小膠質細胞已暴露了膜聯蛋白自然結合的磷脂酰絲氨酸。這將錫-117m與過度活躍小膠質細胞結合。由于錫-117m僅有行進290微米并且低治療劑量(即，非DNA斷裂劑量或興奮效應劑量)的轉換電子形式治療能量，當結合至小膠質細胞時，輻射會主要影響老化小膠質細胞所在的腦中神經元間區域。施用時間應盡可能早，并且可以，實際上在阿爾茨海默病任何臨床癥狀之前進行。一旦有β淀粉樣蛋白積累、tau蛋白形成或阿爾茨海默病相關的其他潛在變化的任何跡象，則確保施用錫-117m膜聯蛋白V。由于β淀粉樣蛋白積累在阿爾茨海默病臨床癥狀之前數年出現，因此當然一旦檢測到阿爾茨海默病任何臨床癥狀，即應施用本專利技術的組合物。錫-117m膜聯蛋白V可以重復施用。由于錫-117以延長的時間保持在腦中，長達超過400小時，因此在重復施用錫-117m之前應等待至少一到兩個半衰期。錫-117m膜聯蛋白可以重復施用兩次或更多次，通常在患者的剩余生命中以3月到1年的間隔施用。類似地，錫-117m膜聯蛋白A1可以以相同的間隔重復施用。實施例1確定本專利技術的療效，如圖所示，結合至DOTA膜聯蛋白V的500微居里錫-117m注入患者外周血管中。最初，腦中觀察到的劑量為1.5微居里，其快速降至0.5微居里，并在超過400小時時間內穩定在0.4到0.1微居里之間。這表明錫DOTA膜聯蛋白本文檔來自技高網...
【技術保護點】
治療阿爾茨海默病的方法，包括給有阿爾茨海默病的個體施用有效誘導腦中老化的過度活躍小膠質細胞凋亡的量的錫?117m膜聯蛋白。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.05.23 US 61/826,7011.治療阿爾茨海默病的方法，包括給有阿爾茨海默病的個體施用有效
誘導腦中老化的過度活躍小膠質細胞凋亡的量的錫-117m膜聯蛋白。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述錫-117m是無載體添加的。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述錫-117m膜聯蛋白包括錫
-117m-DOTA膜聯蛋白。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述錫-117m-DOTA膜聯蛋白是錫
-DOTA膜聯蛋白V。
5.如權利要求1所述的方法，其中如動脈內注射，則所述量是從0.03
到50毫居里每半球，或如靜脈內注射，則所述量是3.0到10.0毫居里。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述量當通過腦池或腰部注射進行
鞘內注射時是從約0.03到約1.0毫居里。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述錫-117m膜聯蛋白在阿爾茨海
默病臨床癥狀發展之前施用。
8.如權利要求3所述的方法，其中動脈內施用所述錫-117m膜聯蛋白。
9.如權利要求3所述的方法，其中脊柱內施用所述錫-117m膜聯蛋白。
10.如權利要求8所述的方法，其中所述錫-117m膜聯蛋白被施...
【專利技術屬性】
技術研發人員：奈杰爾·R·史蒂文森，吉爾伯特·R·岡薩雷斯，
申請(專利權)人：諾羅森公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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