一種液體緩釋制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種含有離子交換樹脂和親水膠的緩釋制劑及其制備方法，緩釋制劑由藥物-離子交換樹脂復合物和混懸基質制成，其中，藥物-離子交換樹脂復合物由可與離子交換樹脂結合的活性藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂，藥物-離子交換樹脂復合物可進一步含有不溶性聚合物和增塑劑；混懸液基質由親水膠、酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕劑、著色劑、甜味劑組成。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，特別是涉及一種含有離子交換樹脂和親水膠的口服緩釋混懸劑及其制備方法。
技術介紹
近年來，隨著給藥系統理論研究的深入進行和高分子材料科學的發展，藥物傳遞系統的研究從品種到劑型都在不斷地增多。雖然口服緩釋固體制劑能有效地延緩藥物在體內的吸收，從而使血藥濃度平穩，副作用降低，藥物的有效性、安全性及用藥的順應性得到改善。但口服緩釋固體制劑多依賴于功能性緩釋材料具有一定形狀，不可以掰開或者研碎成細粉后服用，不適于適用于兒童和老年人等吞咽困難的患者，因此開發液體緩釋制劑十分必要。口服緩釋混懸劑作為一種液體制劑，由緩釋微粒和混懸基質兩部分組成，作為一個多單元釋藥體系，具有以下優勢：1、緩釋體系有許多個緩慢釋放藥物的微粒組成，可以釋藥平穩；2、便于口服，特別適合吞咽困難的兒童和老人，改善服藥依從性；3、制劑粒度很小，可減少對胃腸道刺激，并且體內過程受胃排空影響小；4、具有液體制劑易于分劑量服用的特點，劑量準確；5、可以調節良好的口感，易被兒童及老人所接受。可見，口服緩釋混懸劑在兒童給藥和老年病用藥具有十分重要的意義。目前液體緩釋制劑多依賴于離子交換樹脂實現，在溶液中能將本身的離子與溶液中的同性離子進行交換。離子交換樹脂本身的物理性能就可以滿足制劑的需要，也可以在不改變藥物活性的基礎上與藥物發生離子交換反應形成藥物-樹脂復合物。此復合物只有在存在對應外界離子的情況下，藥物才能被置換，重新釋>放，從而起到控制藥物釋放，而不受腸道的pH值、酶活性及胃腸液的體積影響。目前常用的緩釋復合樹脂是樹脂載藥后的復合物需要進一步涂覆緩釋材料以達到緩釋目的，常用制備方法為流化床粉末包衣法、乳化溶劑包衣法。如中國專利CN101400343B、CN102488652B、CN103860464A、CN104306330A、CN1820752A等公開的緩釋液體制劑及其制備方法，其制備方法中緩釋性能主要是通過調整包衣膜的厚度來控制藥物的釋放時間，包衣過程則是通過流化床粉體包衣來完成的。但是由于藥物-樹脂復合物屬于微細顆粒，通常粒度小于100μm，通常對包衣設備要求較高，且由于需要包裹增重大量的緩釋材料，在生產中收率較低，批間重現性差；中國專利CN1546008提供了一種鹽酸氨溴索的液體緩釋制劑，采用乳化溶劑包衣的方法，需要多次浸漬，使用丙酮、乙醇、石油醚等有機溶劑且工序繁雜，且緩釋微粒在混懸液中隨時間延長有泄漏的情況較多。開發一種有效的適于工業化生產的液體緩釋制劑的刻不容緩。本專利技術提供了一種液體緩釋制劑，聯合運用離子交換樹脂、不溶性聚合物和親水膠多重緩控釋機制的全部或者幾種的組合達到穩定的緩慢釋放藥物的效果。僅通過浸漬，干燥，分散于含親水膠的混懸介質中即達到穩定的緩釋效果，不使用有機溶劑。本專利技術的目的在于提供一種穩定的液體緩釋制劑，制備工藝簡單，使制備過程易于控制，重現性好，操作性強，且藥物收率高，降低了產業化生產的難度和生產成本。
技術實現思路
專利技術人提供一種含有離子交換樹脂和親水膠的口服緩釋混懸液及其制備工藝，可以不需要微粒包衣或浸漬制粒，以解決現有微粒包衣技術中包衣重現性差、產業化困難、藥物收率低、使用有機溶劑等問題。為此，本專利技術提供一種緩釋制劑，由藥物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質制成，其中，所述藥物-離子交換樹脂復合物由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂制成，或由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂、聚合物和增塑劑制成；藥物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質的重量比例為0.001～0.1：1，其中所述離子交換樹脂為不溶于水的離子交換樹脂，選自藥理學上惰性的有機和/或無機基質，其包含離子性或被離子化的官能團，有機基質是合成的或部分合成的；無機基質包含添加離子性基團進行修飾的硅膠；其和藥物的重量比例為0.05～20:1，所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃蓍膠、卡波姆、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠，其用量為混懸液基質重量的0.1％～1％。其中，所述離子交換樹脂，選自強酸Na+型IRP69樹脂、弱酸H+型IRP64樹脂和弱酸K+型IRP188樹脂，所述混懸液基質中還含有輔料，選自：酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕劑、著色劑、甜味劑；所述的聚合物選自：聚乙酸乙烯酯聚合物、甲基纖維素、硝酸纖維素、聚氯乙烯、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物，聚合物固含量為藥物-離子交換樹脂量的10％～80％，所述的增塑劑選自：三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯、三醋汀、賽露菲P，增塑劑用量為聚合物用量的2％～15％。本專利技術的緩釋制劑，配方如下：藥物0.001％～8％，離子交換樹脂0.02％～10％，親水膠0.1％～1％，其余為輔料和水。優選的，本專利技術的緩釋制劑，配方如下：藥物0.05％～5％，離子交換樹脂0.05％～8％，親水膠0.2％～0.8％，酸性調節劑0.05％～0.7％、增稠劑3％～50％、防腐劑0.01％～0.2％、抗氧劑0.01％～0.1％、潤濕劑0.05％～2.5％、著色劑0.0005％～0.02％、甜味劑2％～50％，其余為水。更優選的，本專利技術的緩釋制劑，配方如下：藥物0.05％～2％，離子交換樹脂0.05％～5％，親水膠0.2％～0.5％，酸性調節劑0.1％～0.5％、增稠劑10％～40％、防腐劑0.01％～0.2％、抗氧劑0.02％～0.08％、潤濕劑0.05％～1％、著色劑0.0005％～0.02％、甜味劑5％～30％，其余為水。本專利技術所述離子交換樹脂，選自任何一種具有本專利技術功效的藥用離子交換樹脂，優選強酸Na+型IRP69樹脂、弱酸H+型IRP64樹脂和弱酸K+型IRP188樹脂，最優選的為：AmberliteTMIRP-69樹脂。其中，所述藥物-離子交換樹脂復合物中可含有聚合物和增塑劑。其中，所述的聚合物選自：聚乙酸乙烯酯聚合物、甲基纖維素、硝酸纖維素、聚氯乙烯、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物，聚合物固含量為藥物-離子交換樹脂量的10％～80％(w/w)，其中，所述的增塑劑選自：三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯、三醋汀、賽露菲P，增塑劑用量為聚合物用量的2％～15％(w/w)。本專利技術所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃蓍膠、卡波姆、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種緩釋制劑，其特征在于，由藥物?離子交換樹脂復合物和混懸液基質制成，其中，所述藥物?離子交換樹脂復合物由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂制成，或由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂、聚合物和增塑劑制成；藥物?離子交換樹脂復合物和混懸液基質的重量比例為0.001～0.1：1，其中所述離子交換樹脂為不溶于水的離子交換樹脂，選自藥理學上惰性的有機和/或無機基質，其包含離子性或被離子化的官能團，有機基質是合成的或部分合成的；無機基質包含添加離子性基團進行修飾的硅膠；其和藥物的重量比例為0.01～4:1，所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃蓍膠、卡波姆、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠，其用量為混懸液基質重量的0.1％～1％。

【技術特征摘要】
1.一種緩釋制劑，其特征在于，由藥物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質制成，
其中，所述藥物-離子交換樹脂復合物由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂
制成，或由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂、聚合物和增塑劑制成；藥
物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質的重量比例為0.001～0.1：1，其中所述
離子交換樹脂為不溶于水的離子交換樹脂，選自藥理學上惰性的有機和/或無
機基質，其包含離子性或被離子化的官能團，有機基質是合成的或部分合成
的；無機基質包含添加離子性基團進行修飾的硅膠；其和藥物的重量比例為
0.01～4:1，所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃蓍膠、卡
波姆、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠，其用量為混懸液基質重量的
0.1％～1％。
2.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述離子交換樹脂，選自強酸Na+型IRP69樹脂、弱酸H+型IRP64樹脂和弱酸K+型IRP188樹脂，所述混懸
液基質中還含有輔料，選自：酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕
劑、著色劑、甜味劑；所述的聚合物選自：聚乙酸乙烯酯聚合物、甲基纖維
素、硝酸纖維素、聚氯乙烯、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物，聚合物固含量
為藥物-離子交換樹脂量的10％～80％，所述的增塑劑選自：三乙酸甘油酯、
癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬
酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯、三醋汀、賽露菲P，增塑
劑用量為聚合物用量的2％～15％。
3.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，配方如下：藥物0.001％～8％，離子
交換樹脂0.02％～10％，親水膠0.1％～1％，其余為輔料和水。
4.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，配方如下：藥物0.05％～5％，離子
交換樹脂0.05％～8％，親水膠0.2％～0.8％，酸性調節劑0.05％～0.7％、增稠劑
3％～50％、防腐劑0.01％～0.2％、抗氧劑0.01％～0.1％、潤濕劑0.05％～2.5％、
著色劑0.0005％～0.02％、甜味劑2％～50％，其余為水。
5.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，配方如下：藥物0.05％～2％，離子
交換樹脂0.05％～5％，親水膠0.2％～0.5％，酸性調節劑0.1％～0.5％、增稠劑

\t10％～40％、防腐劑0.01％～0.2％、抗氧劑0.02％～0.08％、潤濕劑0.05％～1％、
著色劑0.0005％～0.02％、甜味劑5％～30％，其余為水。
6.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的藥物選自：可樂定、卡比沙
明、氨溴索、氫可酮、偽麻黃堿、哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、苯海拉明、卡
馬西平、羥嗎啡酮、布洛芬、嗎啡、可待因、曲馬多、去氧腎上腺素、文拉
法辛、奧昔布寧、二甲雙胍、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那
敏、安非他明、萘普生、雙氯芬酸、帕羅西汀、阿莫西林，或它們藥學上可
接受的鹽。
7.權利要求1所述制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
步驟1，藥物-離子交換樹脂復合物的制備：
將藥物與離子交換樹脂進行載藥后干燥，過篩，或將藥物與離子交換樹脂進
行載藥后加入聚合物及增塑劑混合制粒，干燥后過篩；
步驟2，浸漬的藥物-樹脂復合物的制備：
將增塑劑溶于聚合物中，加入到藥物-離子交換樹脂復合物中，攪拌，剪切，
制粒，整粒，得到浸漬的藥物-樹脂復合物；
步驟3，混懸基質的制備：
將親水膠、酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕劑、著色劑、甜味
劑在水中分散均勻，得到混懸基質；
步驟4，混懸液的制備：
將步驟2得到的浸漬的藥物-樹脂復合物分散于混懸基質中。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
步驟1，藥物-離子交換樹脂復合物的制備：
將藥物溶解在去離子水中，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王春玲，尚麗霞，陶秀梅，
申請(專利權)人：北京諾康達醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11