一種苊衍生化合物及其用途制造技術

本發明專利技術涉及一種苊衍生化合物，其結構可用下述通式（Ｉ）表示：其中Ｒ＃－［１］表示氫、Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［３］的烷基；Ｒ＃－［２］表示氫、Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［７］的烷基、Ｃ＃－［２］～Ｃ＃－［７］的酰基、具有Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［７］烴基的單環或多環芳烴基；Ｒ＃－［３］表示烷基、Ｃ＃－［２］～Ｃ＃－［９］的酰基、Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［１０］鏈烯基；Ｒ＃－［４］為一個氫或二個氫。該化合物是以廉價的化合物苊為合成的主要原料，經酰氯化、胺化、酰胺化等步驟制成。本發明專利技術還涉及上述化合物的單一對映體的用途，包括作為手性試劑、手性流動相添加劑或手性固定相用于拆分手性對映體、手性藥物及藥物中間體，尤其是采用色譜法高效低成本地分析和制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種新穎的苊衍生化合物，以及該化合物單一對映體的用途。
技術介紹
隨著生命科學和醫藥學的進一步發展，人們逐漸發現藥物的手性對映異構體在藥理、毒理和臨床療效等方面存在較大差異，如目前使用較為廣泛的藥物之一非甾體抗炎藥萘普生，其S(左旋)型單一手性物就比R(右旋)型單一手性物的藥效強28倍。由于本世紀大部分新藥都將是手性藥物，因而，拆分手性對映體藥物不僅是分析其純度的需要，是實驗室制備手性藥物供藥理、毒理及臨床研究需要，也是進行工業化生產提供商品藥使用的需要。目前在各種手性物尤其是手性藥物的研究開發過程中，以液相色譜原理直接拆分手性對映體的方法為首選方法，該類方法應用的關鍵是需要有適宜的手性固定相。手性固定相的功能物質是手性化合物或手性選擇物。迄今已有不少的各種手性固定相或手性選擇物公開，但真正能夠被應用的為數極少，其主要原因之一是拆分性能不滿意，絕大多數只能用作分析目的。此外，制備這些手性物的原料大都較貴，合成步驟又長，導致成本居高不下，從而對這些手性物的使用，尤其是對制備拆分手性對映體帶來了很大的障礙。手性物也可作為手性試劑或手性添加劑，用于萃取方法和膜分離方法中，具有制備拆分的良好特性和發展前景。對于前面所提及應用較廣泛的非甾體抗炎藥萘普生，有文獻報道以拆分外消旋的萘普生的方法來制備S-萘普生，是目前生產此藥的主要方法。William H.Pirkle等人還在J.Org.Chem.57，3854(1992)中報道了以S-萘普生為原料，合成了CSP3和CSP1兩種手性固定相，并對萘普生、布洛芬等幾種非甾體類抗炎藥進行了拆分。這兩種手性固定相雖然具有一定的制備拆分應用價值，但其對萘普生的分離因子最高只有2.25，且其應用成本仍然較高。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種新的苊衍生化合物。本專利技術的另一目的是提供一種上述苊衍生手性化合物的單一手性化合物。本專利技術的再一個目的是提供苊衍生單一手性化合物的用途。本專利技術提供的新的苊衍生化合物，其結構可用下述通式(I)表示 其中R1表示氫，C1～C3的烷基；R2表示氫、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7烴基的單環或多環芳烴基；R3表示烷基、C2～C9的酰基或C1～C10的鏈烯基；R4表示一個氫或兩個氫。上述R1表示的C1～C3的烷基是指具有1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。上述R2表示的C1～C7的烷基是指具有1～7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基等。優選具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。上述R2表示的C2～C7的酰基是指具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈酰基，例如乙酰基、丙酰基、異丁酰基、戊酰基、己酰基等。優選具有2～5個碳原子的直鏈或支鏈酰基。上述R2表示的具有C1～C7烴基的單環或多環芳烴基是指具有1～7個碳原子的直鏈或支鏈烴基的單環或多環芳烴基，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、乙基萘基、丙基萘基、異丁基萘基等。優選具有1～5個碳原子直鏈烴基的單環或多環芳烴基。上述R3表示的烷基是指具有1～9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、壬烷基等。上述R3表示的C2～C9的酰基是指具有2～9個碳原子的直鏈或支鏈酰基，例如乙酰基、丙酰基、異丁酰基、己酰基、壬酰基等。優選具有3～9個碳原子的直鏈和支鏈酰基。上述R3表示的C1～C10的鏈烯基是指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、丁烯基、異戊烯基、壬烯基等。優選具有1～9個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。特別優選R1表示氫、R2表示甲基、乙基、異丙基，R3表示C1～C9的烷基或鏈烯基，R4表示一個氫原子或二個氫原子。本專利技術提供的上述苊衍生化合物是以廉價的苊為主要的起始原料，經酰氯化、胺化、酰化連接R3基團等步驟獲得的。本專利技術提供的上述苊衍生手性化合物的單一手性化合物是用適宜的方法進行拆分獲得的，如用DNB-Leucine手性固定相等制備柱對其進行拆分，就可獲得以苊基，取代基R1、R2以及基團-NH-相連的碳為手性碳原子C*的該化合物的單一對映體S和R型手性物，如通式(II)所示。 其中R1、R2、R3、R4所代表的基團與上述完全相同，略。本專利技術提供的苊衍生單一手性化合物的用途有以下二個方面1.將拆分所獲的苊衍生單一手性化合物作為手性試劑或手性添加劑，用于膜方法中拆分手性對映體。本專利技術給出的一種具體用途是用膜方法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析或制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應用。2.將拆分所獲的苊衍生單一手性化合物，用于色譜法拆分手性對映體的手性選擇物，或以手性流動相添加劑的形式使用，或以手性固定相形式使用。本專利技術給出的一種具體用途是用色譜法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析或制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應用。如果將式(II)中的苊衍生單一手性化合物以手性固定相形式使用，首先R4應表示為一個氫原子，然后與烷基硅反應鍵合，并進一步與硅膠連接就可形成本專利技術可提供的S或R型苊衍生手性化合物固定相，其通式(III)為 式(III)中，R5表示C1～C3的烷基、C1～C3。烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等。本專利技術提供的具有上述結構的苊衍生手性化合物固定相用于拆分外消旋萘普生時，其拆分因子可達40以上，顯示了極好的拆分性能。本專利技術與已有技術相比，具有以下優點 1.由于本專利技術提供的苊衍生化合物，是以較廉價的苊作為主要的起始原料，并以較常規成熟的工藝合成，因而成本低。2.由于本專利技術提供的苊衍生化合物合成步驟較短，合成條件易于控制，操作簡單，可以較大規模的制備。3.本專利技術提供的苊衍生R或S型的單一手性化合物不僅能作為手性選擇物用于液相色譜方法拆分手性對映體，例如用于手性流動相色譜法或手性固定相色譜法，也可直接作為手性試劑用于其它拆分方法中，例如作為手性試劑用于手性膜分離法中拆分手性對映體。因而具有較廣的用途。4.以本專利技術的單一手性物為手性選擇物，運用常規成熟的方法與硅膠連接可制成低成本的手性固定相。用此手性固定相拆分萘普生，其拆分因子可達40以上，比拆分相同藥物的其它手性固定相例如Pirkle等人的手性固定相的效果至少高十幾倍，具有極好的拆分性能。再加之其制備成本低，因而可以高效、低成本地分析和制備拆分非甾體類抗炎藥如萘普生等。具體實施例方式下面給出的實施例是對本專利技術作進一步說明，便于本專業技術人員更全面地理解本專利技術。但所給出的實施例不能理解為對本專利技術保護范圍的限制，因而該專業的技術人員根據上述本
技術實現思路
所做出的非本質的改進和調整也應屬于本專利技術保護范圍。實施例一5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊化合物及其手性物的制備。5-乙酰基苊的制備。在500ml圓底燒瓶中加入120ml二氯甲烷在冰水浴預冷后，再加入16g三氯化鋁和4.4g乙酰氯。將10.4g苊(A)溶解于60ml二氯甲烷中，加入前述的燒瓶，室溫下反應20～45分鐘后倒入冰水中，然后分別用飽和的碳酸鈉溶液和蒸餾水洗滌有機相。有機相經干燥去水后，再除去二氯甲烷，用乙醚-正己烷重結晶，得5-乙酰基苊(B)，熔點66.5～68.5℃。5-乙胺基苊的制備。將2.5本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種苊衍生化合物，其結構可用下述通式（Ⅰ）表示： Ｒ↓［１］－＊－ＮＨ－＊－Ｒ↓［３］ＣＨＲ↓［４］ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］表示氫、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］的烷基；Ｒ↓［２］表示氫、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［７］的烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的酰基、具有Ｃ↓［１］～Ｃ↓［７］烴基的單環或多環芳烴基；Ｒ↓［３］表示烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［９］的酰基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的鏈烯基；Ｒ↓［４］表示一個氫或二個氫。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋航，
申請(專利權)人：宋航，
類型：發明
國別省市：90[中國|成都]