頭孢氨噻及其新的鈉鹽的制備方法技術

在丙酮／水中制備頭孢氨噻的方法，該方法在制備頭孢氨噻的鈉鹽上的用途，以及圓團狀和針狀晶體的頭孢氨噻的鈉鹽。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及頭孢菌素(即式I頭孢氨噻)的制備方法 頭孢氨噻是廣譜的第三代頭孢菌素和最重要的腸胃外使用的抗生素之一。它通常以鈉鹽的形式給藥。按照已知的頭孢氨噻的制備方法，將其中可被保護或未被保護的氨基的相應側鏈引入式II7-ACA 用鈉離子源可將游離酸形式的頭孢氨噻進一步轉化為相應的鈉鹽。將側鏈引入7-ACA的高效的方法是與式III的活性硫酯(即MAEM)反應 按照所述的反應路線，不必保護2-氨基噻唑基官能團上的氨基，并且該酰化反應無明顯副反應而得到高產率。在EP-0 037 380中首次述及該活性酯技術。按照EP 0 037 380的實施例1和2，通過以下步驟制備游離酸形式的頭孢氨噻a)用N，O-雙三甲基硅烷基乙酰胺甲硅烷基化式II7-ACAb)在二氯甲烷中用式IIIMAEM?；杭坠柰榛?-ACAc)用水/碳酸氫鉀萃取d)進入乙酸乙酯/丁醇混合物中反萃取游離酸形式的頭孢氨噻。e)將含頭孢氨噻有機相干燥和蒸發，并用二乙醚洗滌。該方法雖然在經濟上可行，但是，因生態學原因二氯甲烷難以用在工業化規模，特別是制藥上，并且，因工藝安全原因應避免使用二乙醚。反應混合物按照EP 0 037 380進行反應是復雜的。例如在US 5,336,776或US 4,224,371中所述，游離酸形式的頭孢氨噻有很強的傾向去結合溶劑和形成溶劑化物。由頭孢氨噻溶劑化物制備頭孢氨噻鈉鹽的方法中，帶有在鈉鹽形成步驟中與帶入的溶劑化物一致的溶劑。它導致了鈉鹽與在?；襟E中和在鹽形成步驟的溶劑回收問題中所用溶劑的不希望有的污染?，F在，已經令人驚奇地發現了簡單的、滿足生態學要求的和經濟的制備頭孢氨噻的方法，該方法克服了現有技術的不足，并以高純度、高穩定性和高產率提供頭孢氨噻及其鈉鹽。本專利技術的目的之一是提供制備式I化合物的方法 該方法是在丙酮中，將式II化合物 與式III化合物 反應。本專利技術的方法可進行如下用丙酮作為溶劑，用式III化合物?；絀I化合物，可以有水存在，優選使用丙酮/水混合物。在?；磻旌衔镏蟹磻锏臐舛韧ǔΨ磻旧頉]有影響。但是，盡管頭孢氨噻幾乎不溶于水和/或丙酮。令人驚奇地發現產率可取決于反應物在所用水和丙酮中的濃度。隨著反應混合物的稀釋，產率降低，因此，該反應可在高濃度下進行。當每克7-ACA用約3至6ml(如3至5，例如3.1至4.5ml)丙酮和約0.1至0.3(如0.1至0.25，例如0.13至0.18ml)水時，可得到最佳產率。在堿的存在下得到水和丙酮溶液，水∶丙酮的比可以如約8∶1至約45∶1，例如約10∶1至約35∶1。以通常方式進行?；１緦＠夹g的具體方案中，可將式II7-ACA懸浮于有式III MAEM和堿存在的丙酮和水混合物中。適宜的堿包括叔(C1-C8)烷基胺(例如三乙胺、N-乙基-二甲胺、甲基吡啶、N-取代的嗎啉)；或無機堿(例如氫氧化鈉、碳酸氫鉀、或碳酸鈉或它們的鉀鹽類似物)。堿和式2化合物的比例可以是約1∶1至1∶2(例如1∶1；1∶1.2；1∶1.5)。式II化合物和式III化合物的比例可以如EP 0 037 380所述。反應溫度并不苛刻和可以是如0和50℃之間(例如10和20℃之間)。在以通常方式(例如色譜)測定反應終止后，加入酸。適宜的酸包括無機酸(例如鹽酸)或有機酸(例如甲磺酸或苯磺酸或甲苯磺酸)。得到式I的游離酸形式的結晶頭孢氨噻。如果需要，例如為了更好的攪拌，則在分離頭孢氨噻之前，在晶體懸浮液中再加入丙酮或丙酮/水混合物。本專利技術的另一個目的是提供了按照權利要求1的方法在制備如權利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽方面的用途，例如，制備如權利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽的方法包括i)在丙酮中，將式II化合物與式III化合物反應ii)在丙酮中，在鈉離子源存在下，轉化步驟i)中所得式I化合物。可分離出在步驟i)中得到的式I化合物。本專利技術的再一個目的是提供了式Ia鈉-頭孢氨噻的制備方法 該方法是通過在堿存在下，在丙酮的水的溶劑混合物中，使式II7-ACA與式III化合物反應，并且，在鈉離子源存在下，在丙酮和水的溶劑混合物中，將如權利要求1所定義的式I化合物轉化為式Ia化合物?？梢杂贸Ｒ幏绞竭M行該轉化。在本專利技術的具體方案中，在如制備式I化合物所用的溶劑中進行該轉化，即在鈉離子源的存在下，可將游離酸形式的頭孢氨噻懸浮于丙酮(例如丙酮和水混合物)中。就鹽的形成本身而言，對丙酮/水的比例沒有嚴格的要求。鈉離子源包括，例如，羧酸的鈉鹽(例如乙酸鈉、二乙基乙酸的鈉鹽或鈉-2-乙基-己酸鹽)或鈉的無機的源(例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉)。相對于頭孢氨噻的羥基可中入1當量或過量的鈉離子，例如以1∶1至1∶2的比例(如1∶1、或1∶1.5或1∶1.2)，在任選過濾反應混合物后，加入晶種，接著，加入丙酮以完成結晶。對反應溫度沒有嚴格要求，例如溫度在0和50℃之間可完成結晶。為使結晶完全，在分離產物前，將晶體懸浮液再次冷卻。以常規的方式分離頭孢氨噻的鈉鹽。本方法與EP 0 037 3 80相比的優點在于-在同樣溶劑中制備頭孢氨噻和它的鈉鹽-在頭孢氨噻鈉鹽中殘存的微量丙酮是生理上可接受的-避免了甲硅烷基化-省略了萃取。因此，按照本專利技術的方法是制備式I頭孢氨噻鈉鹽的簡單方法，該方法無需保護基團技術和無需萃取，即在反應容器中直接進行頭孢氨噻結晶。只需要單一有機溶劑-丙酮，且易于回收。此外，按照本專利技術方法制備的頭孢氨噻及其鈉鹽有優異的質量。所以，按照本專利技術的方法最適于工業規模使用。令人驚異地發現按照本專利技術方法制得的頭孢氨噻鈉鹽可以不同的(肉眼可見的)晶體形式結晶。初凝晶的形態是細針狀，結晶終止后的頭孢氨噻鈉鹽的形態可以是(i)圓團(ii)規則的針形(iii)針形和圓團的混合物。晶形取決于結晶條件，例如在結晶步驟中丙酮的加入時間(縮短加入時間導致圓團)，丙酮/水比例(降低水量導致圓團)，晶種的量(降低晶種的量可導致微針和微圓團的混合物)，晶種的形式(使用針狀晶種可意想不到地導致圓團狀的頭孢氨噻鈉鹽；使用現有晶體，例如ClaforanR晶體作為晶種可意想不到地導致針狀的頭孢氨噻鈉鹽)。在例如實施例7的條件下，所得的頭孢氨噻的鈉鹽基本上是圓團狀的；在例如實施例8的條件下，所得的頭孢氨噻的鈉鹽基本上是針狀的。已知的頭孢氨噻的鈉鹽的晶體，例如市售的產品ClaforanR表現為與細針狀不同的初凝晶(主要是片狀)和有尖銳邊的團塊的混合物。通過光學顯微照像測定晶形。圓團狀或針狀或圓團狀和針狀混合物形式的頭孢氨噻的鈉鹽是新的和有益的。因此，本專利技術的另一個目的提供了圓團狀的頭孢氨噻的鈉鹽(即如權利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽)；并且再一個目的提供了針狀的頭孢氨噻的鈉鹽(即如權利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽)。按照本專利技術制得的圓團狀產物的堆積密度(按照<歐洲藥典>EuropeanPharmacopeia測定)可以變化，例如從0.23至0.5g/ml(ClaforanR0.46g/ml)。其搖實密度優選為大于0.2g/ml和小于0.65g/ml；更優選小于0.6g/ml，優其是小于0.55g/ml?，F有技術的晶體例如ClaforanR的堆積密度是0.68g/ml。將例如10g的樣品輕搖2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊ Ⅰ其特征在于使式Ⅱ化合物＊＊＊ Ⅱ與式Ⅲ化合物＊＊＊ Ⅲ在丙酮中反應。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：I馬赫爾，G維德斯徹溫特，
申請(專利權)人：生化企業，
類型：發明
國別省市：AT[奧地利]