一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明專利技術(shù)的技術(shù)方案要點為：。本發(fā)明專利技術(shù)工藝路線不僅避免了價格昂貴藥品(R)?4?溴?3?羥基丁酸乙酯的使用，而且由于手性催化劑的使用使產(chǎn)品的ee值得到有效提高，并且合成方法原料簡單易得，路線操作簡單，重復(fù)性好而且收率很高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥中間體的合成
，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)，其化學(xué)名稱為(+)-(3R,5S)-雙{7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6-(E)-庚烯酸

【技術(shù)保護(hù)點】
一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，其特征在于具體步驟為：A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1,1,4,4?四甲氧基?2?丁烯；B、1,1,4,4?四甲氧基?2?丁烯在甲硫醚中經(jīng)臭氧氧化生成1,1?二甲氧基乙醛；C、1,1?二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發(fā)生加成反應(yīng)生成1,1?二甲氧基?2?羥基?3?硝基丙烷；D、1,1?二甲氧基?2?羥基?3?硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下脫水得到1,1?二甲氧基?3?硝基?2?丙烯；E、1,1?二甲氧基?3?硝基?2?丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3?硝基?2?丙烯醛；F、3?硝基?2?丙烯醛、異丙醇和二乙烯酮在四異丙基氧鈦和S?聯(lián)苯酚混合催化劑的催化作用下得到(5S)?7?硝基?5?羥基?3?氧代?6?庚烯酸異丙酯；G、(5S)?7?硝基?5?羥基?3?氧代?6?庚烯酸異丙酯在催化劑硼氫化鈉的催化作用下經(jīng)羰基還原得到(3R,5S)?7?硝基?3,5?二羥基?6?庚烯酸異丙酯；H、(3R,5S)?7?硝基?3,5?二羥基?6?庚烯酸異丙酯在對甲苯磺酸的催化作用下與丙酮反應(yīng)得到(4R?Cis)?6?硝乙烯基?2,2?二甲基?1,3?二氧六環(huán)?4?乙酸異丙酯；I、(4R?Cis)?6?硝乙烯基?2,2?二甲基?1,3?二氧六環(huán)?4?乙酸異丙酯在高錳酸和弱酸甲基磺酸或?qū)妆交撬岬淖饔孟卵趸玫侥繕?biāo)產(chǎn)物(4R?Cis)?6?甲醛基?2,2?二甲基?1,3?二氧六環(huán)?4?乙酸異丙酯。...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，其特征在于具體步驟為：
A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；
B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中經(jīng)臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；
C、1,1-二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發(fā)生加成反應(yīng)生成1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷；
D、1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下脫水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；
E、1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
F、3-硝基-2-丙烯醛、異丙醇和二乙烯酮在四異丙基氧鈦和S-聯(lián)苯酚混合催化劑的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯；
G、(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯在催化劑硼氫化鈉的催化作用下經(jīng)羰基還原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸異丙酯；
H、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸異丙酯在對甲苯磺酸的催化作用下與丙酮反應(yīng)得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸異丙酯；
I、(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸異丙酯在高錳酸和弱酸甲基磺酸或?qū)妆交撬岬淖饔孟卵趸玫侥繕?biāo)產(chǎn)物(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸異丙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在反應(yīng)容器中加入呋喃和甲醇，在氮氣保護(hù)下于-50℃滴加液溴反應(yīng)3h，升溫至0℃繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后升至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為7-8，減壓蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相并蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，其特征在于步驟B的具體過程為：在反應(yīng)容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮氣保護(hù)下于-10℃注入臭氧，控制反應(yīng)溫度不變，反應(yīng)結(jié)束后升至室溫，蒸出溶劑后得到1,1-二甲氧基乙醛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵手性中間體的合成方法，其特征在于步驟C的具體過程為：在反應(yīng)容器中將1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和無水氧化鋁加入到DMF中，在氮氣保護(hù)下加熱至130℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫并抽濾反應(yīng)液，濾液經(jīng)濃縮后加入飽和氯化鈉溶液，再用二氯甲烷萃取，有機相蒸出溶劑后得到1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：毛龍飛，張淑婷，姜玉欽，李偉，徐桂清，蔣濤，侯茜茜，董文佩，
申請(專利權(quán))人：河南師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：河南;41