本發明專利技術涉及例如在治療癌癥、Ｂ細胞惡性腫瘤、瘧疾、真菌感染、中樞神經系統疾病和神經變性疾病、血管發生依賴性疾病、自身免疫性疾病中有用的或作為對癌癥的預防性預處理有用的２１－脫氧麥克菌素類似物。本發明專利技術也提供了用于產生這些化合物的方法和這些化合物在醫藥學特別是在治療和／或預防癌癥或Ｂ細胞惡性腫瘤中的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用作抗腫瘤劑的21-脫氧麥克菌素類似物
技術介紹
90 kDa熱休克蛋白(Hsp90)是參與蛋白質折疊及裝配的豐富分子伴倡， 它們中的許多參與信號轉導途徑(綜述見Neckers， 2002; Sreedhar等， 2004a; Wegele等，2004及其中的參考文獻)。迄今接近50種的這些所謂 客戶蛋白已經被鑒定并且包括類固醇受體、非受體酪氨酸激酶例如src家 族、依賴細胞周期蛋白的激酶例如cdk4和cdk6、嚢性纖維化跨膜調節物 (cystic transmembrane regulator)、 氧化氮合酶及其它等(Donze和Picard， 1999; McLaughlin等，2002; Chiosis等，2004; Wegele等，2004; http:〃www.picard.ch/downloadsZHsp90interactors.pdf)。此夕卜,Hsp90在應 激應答和保護細胞抗突變作用中發揮重要作用(Bagatell和Whitesell， 2004; Chiosis等，2004)。 Hsp90的功能是復雜的并且它參與動態多酶復合體的 形成(Bohen，1998; Liu等,1999; Young等，2001; Takahashi等，2003; Sreedhar等，2004; Wegele等，2004)。 Hsp90是抑制劑的乾(Fang等，1998; Liu等，1999; Blagosklonny， 2002; Neckers, 2003; Takahashi等，2003; Beliakoff和Whitesdl， 2004; Wegele等，2004)，導致客戶蛋白降解、細胞 周期調節異常/或正態化(normalisation)及凋亡。最近，已經鑒定Hsp卯作 為腫瘤侵入的重要細胞外中介體(Eustace等，2004)。 Hsp卯被確定為用于 癌癥療法的新的主要治療性靶，這在有關Hsp90功能的透徹和詳細的研究 (Blagosklonny等,1996; Neckers， 2002; Workman和Kaye， 2002; Beliakoff 和Whitesell, 2004; Harris等，2004; Jez等，2003; Lee等，2004)以及開 發高通量篩選試驗法(Carreras等，2003; Rowlands等，2004)中得到反映。 Hsp90抑制劑包括化合物類別如安莎霉素類、大環內酯類、嘌呤類、吡唑 類、香豆素抗生素及其它物質(綜述見Bagatell和Whitesell，2004; Chiosis 等，2004及其中的參考文獻)。苯型安莎霉素類是以長度不同的與芳環結構兩個側面中的任何一個側面連接的脂族環為特征的一大類化學結構。天然存在的安莎霉素類包括: 麥克菌素和18，21-二氫麥克菌素(分別也稱作麥克菌素I和麥克菌素Il)(l和 2; Tanida等，1980)、格爾德霉素(3; DeBoer等，1970; DeBoer和Dietz， 1976; WO 03/106653及其中的參考文獻)和除莠霉素家族(4、 5、 6， Omura 等，1979，Iwai等，1980，和Shibata等，1986a， WO 03/106653及其中的參考文獻)。<formula>complex formula see original document page 9</formula>18，21-二氫麥克菌素(麥克菌素11)， 2安莎霉素類最初因其抗菌及抗病毒活性而鑒定，然而近來它們作為抗 癌藥的潛在用途已經變得日益令人感興趣(Beliakoff和Whitesell, 2004)。眾 多Hsp卯抑制劑目前正在臨床試驗中進行評估(Csermely和Soti， 2003; Workman, 2003)。尤其，格爾德霉素具有納摩爾級的效能以及對異常蛋白 激酶依賴性腫瘤細胞的明顯特異性(Chiosis等，2003; Workman, 2003)。已經證實用Hsp90抑制劑的治療增強了對因輻射所致腫瘤細胞死亡的 誘導，并且也已經證實通過將Hsp90抑制劑與細胞毒性劑組合所致增加的 細胞殺傷能力(例如乳癌、慢性髓樣白血病和非小細胞肺癌)(Neckers， 2002; Beliakoff和Whitesell， 2004)。抗血管生成活性的潛能也令人感興趣Hsp90 客戶蛋白HIF-la在實體瘤進展中具有重要作用(Hur等，2002; Workman 和Kaye，2002; Kaur等，2004)。Hsp90抑制劑也作為免疫抑制劑發揮作用并且參與抑制Hsp90后的數 個類型肺瘤細胞的補體誘導性裂解(Sreedhar等，2004)。Hsp90抑制劑作為有效抗癡疾藥物的用途也已經討論(Kumar等， 2003)。此外，已經顯示格爾德霉素干擾復雜的糖基化哺乳動物朊蛋白PrPc 的形成(Winklhofer等，2003)。如上所述，安莎霉素類作為有效抗癌和抗B細胞惡性腫瘤的化合物令 人感興趣，然而目前可獲得的安莎霉素類表現出差的藥理學或藥學特性， 例如它們顯示差的水溶性、差的代謝穩定性、差的生物利用率或差的制劑 能力(Goetz等，2003; Workman 2003; Chiosis 2004)。因其強烈肝毒性， 除莠霉素A和格爾德霉素均被確定為臨床試驗的不佳候選者(綜述 Workman, 2003)并且格爾德霉素因肝毒性而從I期臨床試驗中撤下(Supko 等，1995， WO 03/106653)。格爾德霉素從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的培養濾液中 分離并顯示強烈的體外(in vitro)抗原蟲活性和弱的抗細菌和抗真菌活性。 在1994年，證實格爾德霉素與Hsp90結合(WhiteselI等，1994)?？寺×?用于格爾德霉素的生物合成基因簇并測序(AUen和Ritchie, 1994; Rascher 等，2003; WO 03/106653)。該DNA序列可在NCBI登錄號AY179507下 獲得。最近描述了分離衍生自吸水鏈霉菌二重霉素亞種(S. hygroscopicus subsp.duamyceticus)JCM4427的基因工程格爾德霉素生產菌林和分離4，5-二氫-7-0-去氨基曱?；?7-羥基格爾德霉素和4，5-二氫-7-0-去氨基甲?；?-7-羥基-17-0-去甲基格爾德霉素(Hong等，2004)。通過喂送格爾德霉素至 除莠霉素產生性菌林吸水鏈霉菌AM-3672,分離到化合物15-羥基格爾德霉素、三環的格爾德霉素類似物KOSN-1633和格爾德審素曱酯(Hii等， 2004)。兩種化合物17-甲?；?17-去甲氧基-18-0-21-0-二氫格爾德霉素和 17-羥甲基-17-去甲氧基格爾德霉素從吸水鏈霉菌K279-78中分離。吸水鏈 霉菌K279-78是含有粘粒pKOS279-78的吸7JC鏈霉菌NRRL 3602，其中粘 粒pKOS279-78具有包含來自除莠霉素產生性菌抹吸水鏈霉菌AM-3672 中多個基因的44 kbp插入物(Hu等，2004)。已經在格爾德霉素生物合成 簇的聚酮化合物合酶模塊的四個模塊(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
根據下式（Ⅰ）的２１－脫氧麥克菌素類似物或其可藥用鹽：?。。á瘢∑渲校骸。摇郏保荽恚?、ＯＨ或ＯＣＨ↓［３］?。摇郏玻荽恚然颍茫取郏常荨。摇郏常莺停摇郏矗菥恚然蛩鼈児餐礞I（即Ｃ４至Ｃ５是雙鍵） Ｒ↓［５］代表Ｈ或－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：CJ馬丁，B威爾金森，S蓋瑟，MQ張，RM謝里登，LS希恩，RE萊爾，M努爾阿拉姆，WA沃斯登，
申請(專利權)人：百奧帝卡技術有限公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]
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