羅蘇伐他汀的制備制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供制備羅蘇伐他汀的中間體的方法以及這些中間體在制備羅蘇伐他汀和羅蘇伐他汀鹽中的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及制備羅蘇伐他汀的中間體的方法和這些中間體在制 備羅蘇伐他汀和羅蘇伐他汀鹽中的用途。
技術(shù)介紹
心血管疾病的并發(fā)癥如心肌梗塞、中風(fēng)和外周血管疾病占美國(guó)所 有死因的一半。已將血流中的高水平低密度脂蛋白(LDL)與會(huì)阻塞血 液流動(dòng)和促進(jìn)血栓癥的冠狀動(dòng)脈病變的形成關(guān)聯(lián)在一起。。已證明減少血漿LDL水平能降低心血管疾病患者和 沒有心血管疾病但有高膽固醇血癥的患者的臨床事件風(fēng)險(xiǎn)。 。抑制素藥物是目前可供減少有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者血流中的 LDL水平的最具治療有效性的藥物。這類藥物包括美伐他汀(compactin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等。已較為詳細(xì)地闡明了抑制素藥物的作用機(jī)制。抑制素藥物通過竟 爭(zhēng)性抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A還原酶("HMG-CoA還原酶") 來破壞肝臟中膽固醇和其它固醇的合成。HMG-CoA還原酶催化 HMG-CoA向曱羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)化，這是膽固醇生物合成中的決速步驟。 因此，HMG-CoA還原酶的抑制會(huì)導(dǎo)致肝臟中膽固醇形成速度的下降。 膽固醇產(chǎn)生的下降會(huì)造成LDL受體數(shù)量的增加和血流中LDL顆粒濃 度的相應(yīng)減少。血流中LDL水平的減少會(huì)降低冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 。目前可用的抑制素包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀，它們以其內(nèi)酯形式、作為鈉鹽或作為鈣鹽進(jìn)行給藥。羅蘇伐他汀(7--(3R， 5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸)釣是一種HMG-CoA還原 酶抑制劑，比第一代抑制素藥物能更有效地降低LDL-膽固醇和甘油 三酯水平。羅蘇伐他汀鈣具有以下化學(xué)式<formula&gt;formula see original document page 10</formula>羅蘇伐^也汀鈣已公開了多種制備羅蘇伐他汀及其鹽的相關(guān)方法。美國(guó)專利 5，260,440 (本文表示為，440)中公開了羅蘇伐他汀鈣、其中間體和中間 體的制備。WO 03/097614公開了從，440中公開的一種中間體——后 期(late)中間體(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基 -phosphoralydene hexanate合成羅蘇伐他汀。WO 03/087112公開了從 另 一 中間體(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-二甲氧基氧膦基-5-氧代己酸酯(hexanate)合成羅蘇伐他汀。WO/0049014公開了用具有其 它側(cè)鏈的中間體通過Wittig反應(yīng)合成羅蘇伐他汀。EP 850,902描述了 混合物中的三苯膦衍生物的去除。盡管如此，本領(lǐng)域仍需要羅蘇伐他汀制備方法，需要這些方法具 有成本效率性，純化步驟更少和/或能產(chǎn)生更高純度的終產(chǎn)物，從而使 得它們更適合于工業(yè)規(guī)坤莫的制備。專利技術(shù)概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)提供通過Wittig-Horner反應(yīng)制備以下 結(jié)構(gòu)的化合物20的方法，所述方法包括將以下結(jié)構(gòu)的化合物19A: n 0 OX<formula>formula see original document page 11</formula>石成和以下結(jié)構(gòu)的化合物14進(jìn)行混合:獲得化合物20;<formula>formula see original document page 11</formula>其中W為羧基保護(hù)基，Tl和T2獨(dú)立為芳基或烷氧基，X為羥基 保護(hù)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)提供制備羅蘇伐他汀或其藥物可接 受鹽的方法，所述方法包括a.提供以下結(jié)構(gòu)的化合物I和極性溶劑的溶液(I)其中Y為d-C(酯，W為羧基保護(hù)基，X為羥基保護(hù)基； b.將該溶液與堿進(jìn)行混合獲得約10至約13的pH，形成包含以下 結(jié)構(gòu)的化合物17的第一溶液其中W為羧基保護(hù)基，X為羥基保護(hù)基；c. 加入包含一、二、三-(Cl-C4)烷基取代苯氯甲酸酯 (mono-，di,tri-(Cl to C4) alkyl substituted benzene chloroformate)、飽禾口或 芳族C5-C12氯甲酸酯或氯甲酸Cl-8烷基酯和有機(jī)溶劑的第二溶液， 獲得第一反應(yīng)混合物，同時(shí)保持溫度為約-50。C至約-10。C;d. 將笫一反應(yīng)混合物保持足夠的時(shí)間，獲得以下結(jié)構(gòu)的化合物18:o o ox其中W為羧基保護(hù)基，X為羥基保護(hù)基，Z為C^烷基或芳基; e.提供無水溶劑和以下結(jié)構(gòu)的化合物19A:0 ox19A其中W為羧基保護(hù)基，Tl和T2獨(dú)立為芳基或烷氧基，X為羥基 保護(hù)基；f. 將堿與無水溶劑和化合物19A進(jìn)行混合，獲得第二反應(yīng)混合物；g. 將化合物14與第二反應(yīng)混合物在低溫下進(jìn)行混合，獲得第三反 應(yīng)混合物；<formula>formula see original document page 13</formula>h.將第三反應(yīng)混合物保持足夠的時(shí)間，獲得化合物20;<formula>formula see original document page 13</formula> 21其中W為羧基保護(hù)基；k.任選如下回收化合物21:提供包含非極性脂族溶劑和非極性芳 族溶劑的混合物與低級(jí)脂肪醇和水的混合物的兩相系統(tǒng)，每種混合物相對(duì)于化合物21和粗化合物21的量為約4至約6體積，用低級(jí)脂肪 醇和水的混合物洗滌非極性相，從有機(jī)相回收化合物21;1.任選將化合物21結(jié)晶；m.將化合物21轉(zhuǎn)化成以下結(jié)構(gòu)的化合物22:其中W為羧基保護(hù)基； n.將化合物22轉(zhuǎn)化成羅蘇伐他汀。專利技術(shù)詳述本文所用的RT指室溫，包括約25 ± 5°C的溫度。 本文所用的"無水溶劑"意在包括任何基本上不含水、優(yōu)選含水少于0.5%的溶劑。本文所用的"低溫"意在表示低于約25 ± 5。C的溫度。本文所用的"基本上純的，，意在表示與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)比測(cè)定所測(cè)量出的，至少約80%、優(yōu)選至少約85%、更優(yōu)選至少約95%的純度，除非另有指定。本申請(qǐng)當(dāng)中的各個(gè)結(jié)構(gòu)中的羧基保護(hù)基可以是任何合適的羧基 保護(hù)基，如酯、酰胺、苯或酰肼。本專利技術(shù)的各個(gè)結(jié)構(gòu)中的羧基保護(hù)基 更優(yōu)選是酯，最優(yōu)選是叔丁酯。羥基保護(hù)基的一些典型實(shí)例包括甲氧 基甲酯、四氫吡喃基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基、錫衍生物和乙酸酯。優(yōu)選三(C廣C6烷基)甲硅烷基是三(C廣C4烷基)曱硅烷基，更優(yōu)選是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS), 特別優(yōu)選TBDMS。更多的羧基或羥基保護(hù)基在T.W. Greene著的14"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. (1981) 中描述。本文所用的"低級(jí)脂肪醇，，包括d-Q醇。本文所用的后綴"TB"表示專利技術(shù)概述中描述的其中R為叔丁基的 中間體化合物。例如，術(shù)語"17TB"指其中R為叔丁基的中間體化合物 17。后綴"M"表示其中R為甲基的中間體化合物。例如，術(shù)語"17M" 指其中R為甲基的中間體化合物17。后綴"TBPH"表示其中R為叔丁 基且PH為苯基的本專利技術(shù)化合物。后綴"TBRE，，表示其中R為叔丁基且 RE為羅蘇伐他汀酯的本專利技術(shù)化合物。后綴"T本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種通過Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ反應(yīng)制備以下結(jié)構(gòu)的化合物２０的方法，＊＊＊　　２０所述方法包括將以下結(jié)構(gòu)的化合物１９Ａ：＊＊＊　　１９Ａ，堿和以下結(jié)構(gòu)的化合物１４進(jìn)行混合：＊＊＊　　１４獲得化合物２０；其中Ｗ為羧基保護(hù)基，Ｔ１和Ｔ２獨(dú)立為芳基或烷氧基，Ｘ為羥基保護(hù)基。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A巴拉諾夫，N申卡，V尼丹希爾德謝姆，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：特瓦制藥工業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：IL[以色列]