具有長貯存期的二氫蝶啶酮的輸注溶液制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及具有長貯存期的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質(zhì)，其中基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求和說明書內(nèi)所給予的含義，以及其量足以溶解該活性物質(zhì)并穩(wěn)定溶液的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及另外任選其他適用于胃腸外給藥的輔助配制劑。還涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)的輸注或注射溶液的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請是申請日為2005年08月11日、中國申請?zhí)枮?00580035273.9、專利技術(shù)名稱為“具有長貯存期的二氫蝶啶酮的輸注溶液”的專利技術(shù)專利申請的分案申請。本專利技術(shù)涉及貯存穩(wěn)定的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質(zhì)，以及其量足以溶解該活性物質(zhì)并作為穩(wěn)定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選其他適用于胃腸外給藥的合適的制劑賦形劑，及涉及用于制備根據(jù)本專利技術(shù)的可輸注或可注射溶液的方法，其中基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求和說明書內(nèi)所給予的含義。專利技術(shù)背景根據(jù)本專利技術(shù)式(I)的二氫喋啶酮是為快速生長型癌的腫瘤學(xué)治療上的新穎抑止細(xì)胞生長的活性物質(zhì)。通常，細(xì)胞生長抑制藥物是經(jīng)非胃腸制劑給藥，縱然其口服的生物利用性可能極佳。其原因?yàn)橛眉?xì)胞抑制劑治療時(shí)，通常會伴隨某種程度的胃腸副作用，其特征常為：惡心、嘔吐及/或腹瀉，且因此通過口服給藥的有效治療會有危險(xiǎn)。這種情況也適用于式(I)的二氫喋啶酮且使得有必要制備胃腸外的輸注或注射的溶液。現(xiàn)有技術(shù)EP0219784和WO01/78732描述了通過使用一種或多種生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸來制備和穩(wěn)定含環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)的輸液的方法。EPA0287926描述通過使用高純度的環(huán)丙沙星可極大減少顆粒形成的風(fēng)險(xiǎn)。EP0143478A1說明適于注射的穩(wěn)定的順鉑(cisplatin)的鹽酸溶液的制備，其特別沒有其他添加劑。DE19703023公開了輸液的穩(wěn)定性可通過使用具有硅氧烷化表面的玻璃容器而大大改善雜質(zhì)微粒的形成。本專利技術(shù)的目的是要提供符合治療需求的劑量范圍的式(I)的二氫喋啶酮的穩(wěn)定的可輸注或可注射溶液。本專利技術(shù)的另一目的是該穩(wěn)定的輸注或注射溶液不僅可作為即時(shí)使用的溶液并且還作為可進(jìn)一步稀釋的濃縮物，所述稀釋使用常用于胃腸外給藥的溶液，例如：等滲NaCl溶液、等滲葡萄糖溶液或林格(Ringer)乳酸鹽溶液進(jìn)行，以可彈性配合劑量。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
出乎意料地發(fā)現(xiàn)含通式(I)的活性物質(zhì)的貯存穩(wěn)定的水性輸注或注射溶液，所述溶液含有其量足以溶解該活性物質(zhì)并作為穩(wěn)定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選其他適于非經(jīng)腸胃給藥的制劑賦形劑，所述溶液可制成無顆粒并長期穩(wěn)定，與各種情況下的活性物質(zhì)的性質(zhì)無關(guān)，特別與污染的形態(tài)(contaminationprofile)無關(guān)。本專利技術(shù)因此涉及貯存穩(wěn)定的水性輸注或注射溶液，其含通式(I)的活性物質(zhì)，其中R1、R2其可相同或不同，代表氫或任選取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-員烷基橋，其可含有1至2個(gè)雜原子，R3代表氫或選自任選取代的C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基團(tuán)，或選自任選取代的及/或橋連的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基、C7-C12-多環(huán)烯基、C5-C12-螺環(huán)烷基、C3-C12-雜環(huán)烷基，其包含1至2個(gè)雜原子，及包含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烯基中的基團(tuán)，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可含1個(gè)雜原子，R4代表選自氫、-CN、羥基、-NR6R7和鹵素的基團(tuán)，或選自任選取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-鏈烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基(alkylsulphoxo)和C1-C6-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)中的基團(tuán)，L表示連接基團(tuán)，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環(huán)烷基及含1或2個(gè)氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫嗎啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)，-NR8R9及氮雜環(huán)庚基的基團(tuán)，R6、R7可相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基，和R8，R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，代表氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基(arylsulphonyl)、C1-C4-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基的基團(tuán)，或其互變異構(gòu)體、外消旋物、對映體、非對映體或任選為生理上有效的衍生物或代謝物，以及其量足以溶解活性物質(zhì)并作為穩(wěn)定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選的其他適用于胃腸外給藥的制劑賦形劑。優(yōu)選的貯存穩(wěn)定溶液為含有式(I)的化合物的那些，其中R1至R4、R6和R7如前述定義，且L代表連接基團(tuán)，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環(huán)烷基及含1或2個(gè)氮原子的雜芳基，n代表1，m代表1或2，R5代表經(jīng)氮原子連結(jié)至L的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫嗎啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫嗎啉基，-NR8R9及氮雜環(huán)庚基，及R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，可為氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷基氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基，任選為其互變異構(gòu)體、外消旋本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
貯存穩(wěn)定的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質(zhì)，或其互變異構(gòu)體、外消旋物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或任選為生理上有效的衍生物或代謝物，以及其量足以溶解活性物質(zhì)并作為穩(wěn)定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，任選和其他適用于胃腸外給藥的配制賦形劑，其中R1、R2其可相同或不同，代表氫或任選取代的C1?C6?烷基，或R1和R2共同代表2?至5?員烷基橋，其可含有1至2個(gè)雜原子，R3代表氫或選自任選取代的C1?C12?烷基、C2?C12?鏈烯基、C2?C12?炔基和C6?C14?芳基中的基團(tuán)，或選自任選取代的及/或橋連的C3?C12?環(huán)烷基、C3?C12?環(huán)烯基、C7?C12?多環(huán)烷基、C7?C12?多環(huán)烯基、C5?C12?螺環(huán)烷基，包含1至2個(gè)雜原子的C3?C12?雜環(huán)烷基，及包含1至2個(gè)雜原子的C3?C12?雜環(huán)烯基中的基團(tuán)，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3?C4?烷基橋，其可含有1個(gè)雜原子，R4代表選自氫、?CN、羥基、?NR6R7和鹵素中的基團(tuán)，或選自任選取代的C1?C6?烷基、C2?C6?鏈烯基、C2?C6?炔基、C1?C5?烷氧基、C2?C5?鏈烯基氧基、C2?C5?炔基氧基、C1?C6?烷硫基、C1?C6?烷基亞磺酰基和C1?C6?烷基磺酰基中的基團(tuán)，L代表連接基團(tuán)，其選自任選取代的C2?C10?烷基、C2?C10?鏈烯基、C6?C14?芳基、?C2?C4?烷基?C6?C14?芳基、?C6?C14?芳基?C1?C4?烷基、任選橋連的C3?C12?環(huán)烷基和含有1或2個(gè)氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8?二酮甲基哌嗪基、4?氧代硫嗎啉基、4,4?二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基，?NR8R9及氮雜環(huán)庚基的基團(tuán)，R6、R7可相同或不同，代表氫或C1?C4?烷基，和R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，代表氫或選自C1?C6?烷基、?C1?C4?烷基?C3?C10?環(huán)烷基、C3?C10?環(huán)烷基，C6?C14?芳基、?C1?C4?烷基?C6?C14?芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1?C4?烷氧基羰基、C6?C14?芳基羰基、C1?C4?烷基羰基、C6?C14?芳基甲基氧基羰基、C6?C14?芳基磺酰基、C1?C4?烷基磺酰基?及C6?C14?芳基?C1?C4?烷基磺酰基的基團(tuán)。...

【技術(shù)特征摘要】
2004.08.14 EP 04019363.31.貯存穩(wěn)定的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質(zhì)，或其互變異構(gòu)體、外
消旋物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或任選為生理上有效的衍生物或代謝物，以及其量足以
溶解活性物質(zhì)并作為穩(wěn)定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，任選和其他適用于胃腸外
給藥的配制賦形劑，
其中
R1、R2其可相同或不同，代表氫或任選取代的C1-C6-烷基，
或
R1和R2共同代表2-至5-員烷基橋，其可含有1至2個(gè)雜原子，
R3代表氫或選自任選取代的C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基中的
基團(tuán)，或
選自任選取代的及/或橋連的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基、C7-C12-
多環(huán)烯基、C5-C12-螺環(huán)烷基，包含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烷基，及包含1至2個(gè)雜原子的
C3-C12-雜環(huán)烯基中的基團(tuán)，
或
R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可含有1個(gè)雜原子，
R4代表選自氫、-CN、羥基、-NR6R7和鹵素中的基團(tuán)，或
選自任選取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-鏈烯基氧
基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基和C1-C6-烷基磺酰基中的基團(tuán)，
L代表連接基團(tuán)，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷
基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環(huán)烷基和含有1或2個(gè)氮原子
的雜芳基，
n代表0或1，
m代表1或2，
R5選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮
甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基、4,4-二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基，-NR8R9及氮雜環(huán)庚基的基
團(tuán)，
R6、R7可相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基，
和
R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，代表氫或選自C1-C6-烷基、-
C1-C4-烷基-C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、
吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧
基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基-及C6-C14...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：德特萊夫·莫爾，克勞斯·維特，弗里特喬夫·特勞爾森，
申請(專利權(quán))人：貝林格爾·英格海姆國際有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：德國;DE