本發明專利技術涉及化學合成藥領域，特別是一種用于家禽球蟲病的預防和治療的藥物－妥曲珠利的合成新工藝，以對三氟甲硫基苯酚、２－氯－５－硝基甲苯為原料，經縮合、Ｐｄ／Ｃ催化氫化還原反應，然后與雙三氯甲基碳酸酯反應進行異氰酸酯化，最后加入碳酸二乙酯、甲基脲合成妥曲珠利。本發明專利技術合成妥曲珠利的新工藝，其操作簡便、所需設備簡單、污染小、原料易得、成本低，收率高，成品總收率為５０％左右。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學合成藥領域，特別是一種用于家禽球蟲病的預防和治療的藥物——妥曲 珠利的合成新工藝。 技術背景妥曲珠利是德國拜爾公司20世紀80年代末開發的三嗪酮類抗球蟲藥，本品主要用于預防 和治療爆發性球蟲病，對堆型、波氏、巨型、和緩、毒害、柔嫩艾美爾球蟲以及火雞腺狀艾 美爾球蟲、火雞艾美爾球蟲、火雞小艾美爾球蟲均有殺滅作用。文獻報導，妥曲珠利的合成制備工藝主要有以下三種方法1、這是US4874860報導的一條合成路線，所用原料如甲異氰酸酯、氯碳酰異氰酸酯都不易從市場直接獲取，若自制則要用到光氣(碳酰氯)，工業生產的安全隱患大，難以滿足企業安全生產要求。 2、US4874860還報導的上述合成路線，該合成路線較長，反應壓力高，達到了 90bar.(9MPa),在異氰酸酯化中用到了劇毒氣體光氣(碳酰氯)，工藝條件苛刻，工業生產的操作難度大，同樣不適合企業安全生產的要求。 3、H3C O CH:DE423卯00報導的上述合成路線，用碳酸鉀替代氫氧化鈉，改善了縮合反應工藝條件， 但氫化反應壓力高，異氰酸酯化中仍采用劇毒氣體光氣，工藝條件苛刻，生產成本高，企業 生產能力難以擴大。
技術實現思路
本專利技術所要解決的問題是針對上述現有技術而提出一種操作簡單、污染小、成本低、易 于取得原材料、適合企業安全生產的妥曲珠利的合成新工藝。本專利技術為解決上述提出的問題所采用解決方案為妥曲珠利的合成新工藝，其特征在于 包括有以下依次步驟1)將對三氟甲硫基苯酚、碳酸鉀和二甲亞砜投入到反應容器中，于0. 5 2小時內、70 10(TC條件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶劑溶液，其中對三氟甲硫基苯酚、碳酸鉀、二甲亞砜 和2-氯-5-硝基甲苯的摩爾比為1: 1~1.4: 2 10: 0. 8 1. 2， 2-氯-5-硝基甲苯與溶劑的摩 爾比為l: 1.5 5,滴畢后于90 180'C反應2 6小時,然后減壓蒸除溶劑，蒸畢加入冰水， 過濾，濾餅烘干后用石油醚重結晶，得物質3，收率為85-88%,其結構式如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>2)將步驟l)所得物質3、催化劑和反應溶劑按摩爾比為1: 0.05 0.5: 20 100加入 到反應容器中，反應溶劑為d C,低度級脂肪醇，在50 10(TC下通入氫氣至TLC檢測反應結 束，冷卻降至室溫，濾除催化劑，濾液減壓蒸除反應溶劑，剩余物收集160 166°C/2mrnHg 餾分，冷卻后固化，得物質4，收率達到了80~90%,其結構式如下所示3)將雙三氯碳酸二甲酯與溶劑按摩爾比l: 10 30混合得混合液，在-10 -5。C條件下, 向混合液中滴加步驟2)所得物質4，物質4與雙三氯碳酸二甲酯的摩爾比為1: 0.5 1.5， 滴加完畢，在-5 0'C下保溫1小時，然后升溫回流4 8小時，蒸除溶劑，剩余物收集142 150'C/40Pa的餾分，冷卻后固化，得物質5，收率為80 93%，產物含量》99%，其結構式 如下所示；4)將甲基脲和碳酸二乙酯投入到反應容器中混合，于85 9(TC保溫2小時，再降溫至 70'C,向其中滴加步驟3)所得物質5，于70 110'C下反應2~6小時，再降溫至室溫，于 0.5 2小時內，向其中滴加質子堿溶液，其中物質5、甲基脲、質子堿和碳酸二乙酯的摩爾 比為l: 1 1.2: 2 4: 3 15，再常溫下反應2 6小時，然后升溫至80 120°C，回流反應 8 16小時，減壓蒸除溶劑，待剩余物冷卻后，向其中加入4 10倍于其體積的水，用20% 的稀硫酸調pH至7，待白色固體析出，進行過濾，烘干,用醇類溶劑重結晶，得妥曲珠利， 收率為70 87%。所得妥曲珠利粗品用醇類溶劑進行重結晶，可得純品。本專利技術的其合成工藝路線如下<formula>formula see original document page 7</formula>1本專利技術合成妥曲珠利的新工藝，其操作簡便、所需設備簡單、污染小、原料易得、成本 低，收率高，成品總收率為50%左右。具體實施方式下面通過實例進一步說明本專利技術。實施例1:(一)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制備反應方程式如下將對三氟甲硫基苯酚233g (1. 2 mol)、無水碳酸鉀220g (1 59rao1)和DMSO 384g (4. 91mol) 投入到反應容器中混合，加熱至內溫90'C攪拌15min，在30分鐘內滴加完2-氯-5-硝基甲苯206g (1.2tno1)的DMS0 384g (4.91mol)的溶液，在135'C下反應3h，待反應完畢，減壓蒸除溶劑， 蒸畢加入冰水640ml，過濾，濾餅烘干后用石油醚重結晶，得淺黃色晶體，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯342.6g (86.7%)， mp 61_62°C。 (二) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制備 反應方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>將上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯296.4g (0.9mol) 、 Pd/C15g (10 %)與甲醇60mol混合，通入氫氣，在溫度為85-95'C,壓力為l. 5MPa條件下反應3 4h后，經 TLC檢測反應結束，冷卻降至室溫，濾除催化劑，濾液減壓蒸除反應溶劑，剩余物收集160 166'C/2隱Hg餾分，冷卻后固化，得白色晶體即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.5g (89.3%) ， rap 43 44。C,含量98% (0. 8ml/min， 0. Olmol/L KH2P04:CH3OH=l :4, X =254nm, Ci8， 250mm*5 y m) <>(三)甲基-5-異氰酸酯的制備 反應方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>將雙三氯甲基碳酸酯231g (0. 777mol)與甲苯840ml C19.5mo1)混合，-10 -5。C同時滴 加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺210.0g C0.7mo1)，加畢-5 0'C保溫l 小時，然后升溫回流4小時，減壓蒸除溶劑，剩余物收集142 150'C/40Pa的餾分，冷卻后固 化，得白色晶體，即甲基-5-異氰酸酯207.2g (90.9 %),含量99.3% (1.0ml/min，水乙腈-l:4，入=254nm, CIS, 250mm*5ix m)。 (四)托曲珠利的制備反應方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>將甲基脲49.2g (0.66mol)和碳酸二乙酯9.0mol混合，90'C保溫2小時，降溫至70。C,滴 加甲基-5-異氰酸酯198g C0.6mo1)保溫反應3h，降 至室溫，滴加30呢甲醇鈉溶本文檔來自技高網...
【技術保護點】
妥曲珠利的合成新工藝，其特征在于包括有以下依次步驟： １）將對三氟甲硫基苯酚、碳酸鉀和二甲亞砜投入到反應容器中，于０．５～２小時內、７０～１００℃條件下滴加２－氯－５－硝基甲苯的溶劑溶液，其中對三氟甲硫基苯酚、碳酸鉀、二甲亞砜和２－氯－５－硝基甲苯的摩爾比為１∶１～１．４∶２～１０∶０．８～１．２，２－氯－５－硝基甲苯與溶劑的摩爾比為１∶１．５～５，滴畢后于９０～１８０℃反應２～６小時，然后減壓蒸除溶劑，蒸畢加入冰水，過濾，濾餅烘干后用石油醚重結晶，得物質３，其結構式如下所示： ＊＊＊ ３ ２）將步驟１）所得物質３、催化劑和反應溶劑按摩爾比為１∶０．０５～０．５∶２０～１００加入到反應容器中，反應溶劑為Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低度級脂肪醇，在５０～１００℃下通入氫氣至ＴＬＣ檢測反應結束，冷卻降至室溫，濾除催化劑，濾液減壓蒸除反應溶劑，剩余物收集１６０～１６６℃／２ｍｍＨｇ餾分，冷卻后固化，得物質４，其結構式如下所示： ＊＊＊ ４ ３）將雙三氯碳酸二甲酯與溶劑按摩爾比１∶１０～３０混合得混合液，在－１０～－５℃條件下，向混合液中滴加步驟２）所得物質４，物質４與雙三氯碳酸二甲酯的摩爾比為１∶０．５～１．５，滴加完畢，在－５～０℃下保溫１小時，然后升溫回流４～８小時，蒸除溶劑，剩余物收集１４２～１５０℃／４０Ｐａ的餾分，冷卻后固化，得物質５，其結構式如下所示； ＊＊＊ ５ ４）將甲基脲和碳酸二乙酯投入到反應容器中混合，于８５～９０℃保溫２小時，再降溫至７０℃，向其中滴加步驟３）所得物質５，于７０～１１０℃下反應２～６小時，再降溫至室溫，于０．５～２小時內，向其中滴加質子堿溶液，其中物質５、甲基脲、質子堿和碳酸二乙酯的摩爾比為１∶１～１．２∶２～４∶３～１５，再常溫下反應２～６小時，然后升溫至８０～１２０℃，回流反應８～１６小時，減壓蒸除溶劑，待剩余物冷卻后，向其中加入４～１０倍于其體積的水，用２０％的稀硫酸調ｐＨ至７，待白色固體析出，進行過濾，烘干，用醇類溶劑重結晶，得妥曲珠利。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：彭要武，潘志權，祝宏，趙勇，
申請(專利權)人：武穴市龍翔藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：42[中國|湖北]
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