一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法，包括由式A化合物與R1OH反應制備式I?1化合物的步驟：式A化合物與任選取代的氨基酸R1OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I?1化合物；其中R1為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R2為H、C1?C4烷基、C3?C6環烷基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷基酰基、C1?C4鹵代烷基酰基、C3?C6環烷基酰基、C2?C4烯基、C5?C10芳基烷基，“?????”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物合成領域，涉及一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法，該喹啉酮生物堿的結構中含有氨基酸側鏈且具有很強的抗RSV活性。
技術介紹
文獻報道海洋真菌來源的喹啉酮生物堿類化合物具有多種生物活性(JournalofNaturalProducts2014,77,2720-2724；MarineBiotechnology2015,17,408-415)，例如抗病毒活性、抗污損活性等，尤其是中國專利技術專利(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中公開了系列含有氨基酸側鏈的喹啉酮生物堿類化合物對RSV具有強的抗病毒活性，其有希望發展為抗RSV先導化合物，甚至是候選藥物。現有技術中(JournaloftheAmericanChemicalSociety2015,137,4980-4983)，尚未有報道化學合成含有氨基酸側鏈的喹啉酮生物堿的方法，單純靠天然提取或生物合成方法獲取該類化合物，極大地限制了其藥理活性及其藥代動力學的研究。因此，開發一種高效地化學合成該類喹啉酮生物堿的方法，顯得尤為重要。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供申請人在先申請(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中記載的海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法。在先申請(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中的公開內容通過引用完全結合于本專利技術中。本專利技術提供一種式I-1結構的喹啉酮生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括由式A化合物與R1OH反應制備式I-1化合物的步驟：式A化合物與任選取代的氨基酸R1OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I-1化合物；其中R1為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R2為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4鹵代烷基酰基、C3-C6環烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵所述氨基酸為丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一種，其中氨基酸的構型為D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一個或兩個取代，氨基酸(R1OH)中的亞烷基或芳基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷基酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基中的一個或多個取代。上述制備方法的前提條件是R1OH不為Boc-L-纈氨酸、Boc-D-天冬酰胺、L-脯氨酸、Fmoc-N-甲基-D-纈氨酸、Fmoc-L-組氨酸、Boc-DL-苯丙氨酸、Boc-L-組氨酸。所述縮合反應條件為本領域常規的羥基與羧基縮合(酯化)反應條件，優選在縮合劑和堿的作用下反應，縮合劑選自二環己基碳二亞胺DCC、二異丙基碳二亞胺DIC、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺EDC中的一種或幾種，或者其鹽酸鹽，優選DCC、DIC；堿選自：二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶中的一種或幾種，優選DMAP。本專利技術的另一實施方案中提供式I-1化合物的制備方法，其特征在于還包括由式B化合物經還原反應制備式A化合物的步驟：式B化合物在有機溶劑中與還原劑作用得到式A化合物。上述方法中羰基的還原可以是立體選擇性還原或非選擇性還原，選擇性還原或非選擇性還原方法為本領域的技術人員常用的羰基的選擇性還原或非選擇性還原方法，例如還原劑采用可用作催化劑的主族元素氫化物或過渡金屬絡合物，轉移加氫，用金屬或低價金屬鹽還原，二亞胺還原或加氫。上述羰基還原方法在現有技術中已較為成熟，例如R.L.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCH,NewYork,1999中有描述。所述還原劑選自選擇性還原為β-OH的還原劑，優選硼氫化物(或乙酰基硼氫化物)與金屬鹽或其水合物的組合；或者選自選擇性還原為α-OH的還原劑，優選三仲丁基硼氫化物；或者選自非選擇性還原劑，優選硼氫化物(或乙酰基硼氫化物)、氫化鋁鋰。選擇性還原為β-OH的還原劑，進一步優選(乙酰基)硼氫化鈉、(乙酰基)硼氫化鋰、(乙酰基)硼氫化鉀、(乙酰基)硼氫化鋅中的一種或幾種與CeCl3·7H2O、CoCl2·6H2O、CdCl2·2.5H2O、CuCl、CuBr中的一種或幾種的組合；選擇性還原為α-OH的還原劑，優選三仲丁基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鋅中的一種或幾種；非選擇性還原劑，優選(乙酰基)硼氫化鈉、(乙酰基)硼氫化鋰、(乙酰基)硼氫化鉀、(乙酰基)硼氫化鋅、氫化鋁鋰中的一種或幾種。具體的還原操作可參見現有技術中羰基還原的方法，例如CN101031531A、CN101607895A、CN101089008A、CN104592243A、CN104327143A、CN104231031A等。本專利技術的另一實施方案中提供式B化合物的制備方法，其特征在于包括由式C化合物經烴基化或酰基化反應制備式B化合物的步驟：式C化合物經烴基化反應或酰基化反應得到式B化合物，烴基化反應條件為本領域常規條件：有機溶劑中，在堿、烴基化試劑作用下反應，其中烴基化試劑優選R2X，其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R2為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基；堿優選堿金屬碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)；酰基化反應條件也為本領域常規條件：有機溶劑中，在堿、酰基化試劑作用下反應，其中酰基化試劑優選R′COX(酰鹵)、R′COOCOR′(酸酐)，其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R′為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基；酰基化試劑的摩爾用量為式M化合物的0.8～1.1倍；反應溫度為-20℃至0℃；堿優選堿金屬碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、三乙胺、吡啶、醋酸鈉、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有機溶劑優選二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六環等。本專利技術的另一實施方案中提供式I-1化合物的制備方法，其特征在于還包括如下任一種或幾種式B化合物的制備方法：其中當式B化合物中“-----”表示單鍵時，以式B-1化合物表示式B化合物；當式B化合物中“-----”不存在時，以式B-2化合物表示式B化合物；方法一：式D化合物與式E化合物在有機溶劑、有機堿作用下，發生wittig反應得到式B-1化合物；其中，R9為(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8選自烷基、芳基，優選C1-C6烷基、苯基，X選自鹵素、OTs，優選Cl本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式I?1結構的喹啉酮生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于包括由式A化合物與R1OH反應制備式I?1化合物的步驟：式A化合物與任選取代的氨基酸R1OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I?1化合物；其中R1為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R2為H、C1?C4烷基、C3?C6環烷基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷基酰基、C1?C4鹵代烷基酰基、C3?C6環烷基酰基、C2?C4烯基、C5?C10芳基烷基，“?????”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵所述氨基酸為丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一種，其中氨基酸的構型為D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任選被C1?C4烷基、C3?C6環烷基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷基酰基、C1?C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一個或兩個取代，氨基酸(R1OH)中的亞烷基或芳基任選被C1?C4烷基、C3?C6環烷基、C1?C4烷氧基、C1?C4鹵代烷基或C1?C4烷基酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基中的一個或多個取代。...

【技術特征摘要】
2015.09.29 CN 20151063245791.一種式I-1結構的喹啉酮生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于包括由式A化合物與R1OH反應制備式I-1化合物的步驟：式A化合物與任選取代的氨基酸R1OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I-1化合物；其中R1為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R2為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4鹵代烷基酰基、C3-C6環烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵所述氨基酸為丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一種，其中氨基酸的構型為D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一個或兩個取代，氨基酸(R1OH)中的亞烷基或芳基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷基酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基中的一個或多個取代。2.權利要求1所述的制備方法，其特征在于前提條件是R1OH不為Boc-L-纈氨酸、Boc-D-天冬酰胺、L-脯氨酸、Fmoc-N-甲基-D-纈氨酸、Fmoc-L-組氨酸、Boc-DL-苯丙氨酸、Boc-L-組氨酸。3.權利要求1-2任一項所述的制備方法，其特征在于還包括由式B化合物經還原反應制備式A化合物的步驟：4.權利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于還包括由式C化合物經烴基化或酰基化反應制備式B化合物的步驟：烴基化反應條件為本領域常規條件：有機溶劑中，在堿、烴基化試劑作用下反應，其中烴基化試劑優選R2X，其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R2為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基；堿優選堿金屬碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)；酰基化反應條件也為本領域常規條件：有機溶劑中，在堿、酰基化試劑作用下反應，其中酰基化試劑優選R′COX(酰鹵)、R′COOCOR′(酸酐)，其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R′為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基；酰基化試劑的摩爾用量為式M化合物的0.8～1.1倍；反應溫度為-20℃至0℃；堿優選堿金屬碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、三乙胺、吡啶、醋酸鈉、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有機溶劑優選二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六環等。5.權利要求1-4任一項所述的制備方法，其特征在于還包括如下任一種或幾種式B化合物的制備方法：方法一：式D化合物與式E化合物在有機溶劑、有機堿作用下，發生wittig反應得到式B-1化合物；其中，R9為(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8選自烷基、芳基，優選C1-C6烷基、苯基，X選自鹵素、OTs，優選Cl、Br、I、OTs；有機堿優選LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH中的一種或幾種；有機溶劑優選THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、異丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一種或幾種；方法二：式F化合物與式G化合物在有機溶劑、有機堿作用下，發生wittig反應得到式B-1化合物；其中，R9為(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8選自烷基、芳基，優選C1-C6烷基、苯基，X選自鹵素、OTs，優選Cl、Br、I、OTs；有機堿優選LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH中的一種或幾種；有機溶劑優選THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、異丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一種或幾種；方法三：式H化合物與式G化合物在有機溶劑、有機堿作用下，發生Juliaolefination反應得到式B-1化合物；其中，R10為有機堿優選LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH、NaOMe、NaOEt中的一種或幾種；有機溶劑優選THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、異丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一種或幾種；方法四：式D化合物與式I化合物在有機溶劑、有機堿作用下，發生Juliaolefination反應得到式B-1化合物；其中，R10為有機堿優選LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH、NaOMe、NaOEt中的一種或幾種；有機溶劑優選THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、異丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一種或幾種；方法五：式B-1化合物于有機溶劑中在還原劑作用下反應得到式B-2化合物；還原劑選自本領域常規雙鍵還原劑，優選H2與Pd/C、Pt/C、PtO2、雷尼鎳(RaneyNickel)中的一種或幾種的組合；其中當式B化合物中“-----”表示單鍵時，以式B-1化合物表示式B化合物；當式B化合物中“-----”不存在時，以式B-2化合物表示式B化合物。6.權利要求5所述的制備方法，其特征在于還包括如下式D、F、G、E、H、I、G、K、L、W化合物的制備方法：本發明中式D化合物可由化合物J(CAS登記號：90612-20-7)經本領域常規選擇性還原羧基為醛基的方法制備；選擇性還原方法可參見現有技術中的方法，例如Angew.Chem.Int.Edit.,2015,54(17),5196–5200；Chem.Commun.,2002,836-837；Org.Lett.,2013,15(3),496–499；ChemistryLetters,2012,41(3),229-231等文獻中記載的還原羧基為醛基的方法；化合物J可通過商業化購買(FCHGroup)；或由專利US3074831、GB919394中記載的CAS登記號為91267-01-5的化合物氧化制備；或由CAS登記號為870262-55-8的化合物替代其中一種異構體，其它異構體可按照文獻Chem.Commun.,2005,4908–4910中記載的方法或類似方法進行制備；式F化合物由式K化合物經鹵代后，再在本領域制備磷葉立德或膦酸酯常用的條件下制備得到；優選在堿作用下與(R8)3P或P(OR8)3反應制備得到；其中鹵代反應條件優選式K化合物與I2、Ph3P或者NBS、Ph3P反應得到相應碘代或溴代產物；(R8)3P或P(OR8)3優選Ph3P或P(OEt)3、P(OMe)3；按照類似式K化合物制備式F化合物的方法，可由式L化合物制備得到式E化合物。式E化合物由式L化合物經鹵代后，再在本領域制備磷葉立德或膦酸酯常用的條件下制備得到；優選在堿作用下與(R8)3P或P(OR8)3反應制備得到；其中鹵代反應條件優選式L化合物與I2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：于躍，陳敏，
申請(專利權)人：于躍，
類型：發明
國別省市：江蘇;32