鹽酸小檗堿的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種廣譜抗菌素鹽酸小檗堿的制備方法。該方法是以２，３－二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺為原料，經過烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、縮合和環合六步反應來制備鹽酸小檗堿。該合成工藝原料易得、收率高、成本低，適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥原料藥的制備方法，具體涉及一種廣譜抗菌素。
技術介紹
鹽酸小檗堿為一種臨床上廣泛使用的抗菌藥物，又名鹽酸黃連素。鹽酸小檗堿的抗菌謙 廣，對多種革蘭氏陽性及陰性菌均具抑制作用，其中對痢疾桿菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球 菌、鏈球菌、傷寒桿菌、白喉桿菌、霍亂孤菌、腦膜炎奈瑟菌、志賀菌屬等具有較強抑制作 用，對阿米巴原蟲也有一定作用。臨床上主要用于細菌性痢疾桿菌以及其他腸道感染。小檗 堿可從黃連等植物中提取得到，但因受植物資源的限制，化學全合成小檗堿的研究工作具有 很髙的經濟價值。雖然目前化學法全合成鹽酸小檗堿的工藝已經進入工業化生產，但工藝路 線較長、生產成本較高。為了進一步降低鹽酸小檗堿的生產成本，我們一直在研究開發鹽酸 小檗堿新的合成工藝。1912年，Pictet和Gams就已經報道了小檗堿的全合成路線，該路線以胡椒乙胺和3,4-二曱氧基苯乙酸為原料，經過制備酰氯、縮合、脫水環合、還原、環合和氧化得到小檗堿(Ser-， 1912,44，2480~2485.)。合成路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>該路線在成環過程中需要的步驟較長，且在第二個成環反應中，選擇性較差。所以該路 線總收率較低，成扣歐高。1980年，國家醫藥管理總局出版的《全國原料藥工藝匯編》報道了較成熟的小檗堿合成 工藝。工藝路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>該工藝以胡椒環為原料，Pictet和Gams的路線簡潔高效.東北制藥總廠也報道了相用的路線(ZL 01106089.1 )，但該工藝在成環過程中，使用了銅催化劑，導致反應后需^fc脫 銅處理，操作不便，且成本較高。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供制備鹽酸小檗堿的一個新的工藝路線，旨在克服以上合成工藝中 的缺點，降低成本、使之操作簡便、更適合工業化生產。本專利技術是以市場上易得的2,3-二曱氧基苯曱醇和胡椒乙胺為原料，共經過六步反應來制 備鹽酸小檗堿。詳細制備方法如下(1) 1-(烷氧甲基)-2,3-二甲氧基笨(H)的制備2,3-二甲氧基苯曱醇(I)溶于權利要 求2所述的溶劑中，加入堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡咬等)和烷基化試劑，在 30 100。C下，反應直至原料點消失。水洗、酸-絲，分出有沖M目，蒸干溶劑，得1-(烷氧甲 基)-2,3-二曱氧基苯。2，3-二甲氣基苯曱醇、堿、烷基化試劑的摩爾比為1: 1.0~2.0: 1.0~2.0。(2 )2-(烷氧甲基)-3,4-二曱|^氟化爺(III)的制備1-(烷氧甲基)-2,3-二曱lL^笨(H) 溶于權利要求3所迷的溶劑中，在0 50。C下，滴加三聚甲醛或多聚甲搭的鹽酸溶液。滴加 完畢后，保持溶液在0-50。C,繼續攪拌反應直至原料點消失。水洗、堿洗后，分出有W目， 蒸千溶劑，得2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基氯化芐。1-(烷氧曱基)-2,3-二曱氧基苯、曱醛、鹽 酸的摩爾比為1: 1.0-1.8: 1.8~2.8。(3) 2-(烷氣甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈(IV)的制備2-(烷氧曱基)-3,4-二曱氧基氯 化節(IH)溶于鹵代烴或(取代)笨溶劑中，加入水和氰化鈉或氛化鉀，以及相轉移催化劑(如四丁基淡化銨等)，在30 100。C下，攪拌反應，直至原料點消失。分出7jc相，有才M目用 7K、稀鹽酸溶液洗滌，蒸干后得到的2-(烷氧曱基)-3，4_二甲氣基笨乙腈。2-(烷氧曱基)-3，4-二甲氧基氯化芐、氰化鈉或氛化鉀、相轉移催化劑的摩爾比為1: 1.0~2.0: 0.05~0.2。(4) 2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)的制備2-(烷氧甲基)-3,4-二甲緣笨 乙腈(IV)溶于甲醇或乙醇中，加入無機酸催化劑，回流條件下，反應直至原料點消失。蒸 干溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，水洗、堿洗后，分出有^W目，蒸千溶劑，得2-(烷氧曱基)-3，4-二甲錄苯乙酸酯。2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙腈、無機酸催化劑、甲醇或乙醇的摩爾 比為1: 0.05~0.2: 10~20。(5) W-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱絲苯曱酰胺(VI)的制備2-(坑氣曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)和胡椒乙胺直接混合，在100~200°C下攪拌反應，直至2-(烷氧甲 基)-3,4-二曱氧基苯乙酸酯消失，減壓抽千產品，用甲醇或乙醇重結晶，得AM月椒乙基-2-(烷 氧甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺。2-(烷氧曱基)-3，4-二曱氧基笨乙酸酯和胡椒乙胺的摩爾比 為1.0: 1.0~1.2。(6)鹽酸小檗堿(VII)的制備AM月椒乙基-2-(烷氧甲基)-3,4-二甲l^苯甲醋(VI) 溶于權利要求7所述的溶劑中，加入五氯化磷，在30"80。C下，攪拌反應幾天，直至原料點 消失。溶液用堿中和后，用氯仿萃取，干燥，蒸干得到小檗堿粗品。粗品溶于少量的醋酸中， 加入適量的苯和鹽酸，加熱到30~70°C,攪拌30分鐘，冷卻后析出鹽酸小檗堿產品。AM月 椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基苯甲酰胺和五氯化磷的的摩爾比為1.0: 2.0~5.0。具體實施方式以下典型反應用來舉例說明本專利技術，在本領域內的技術人員對本專利技術所做的簡單替換或 改進等均屬于本專利技術所保護的技術方案之內。 實施例1: 1-《甲氧甲基)-2，3-二甲猛苯(H)的制備168克的2，3-二甲氡基苯曱醇(I)溶于350 mL 二氯曱烷中，加入30%的氫氧化鈉水溶 液150mL，在80。C下，滴加硫酸二曱酯138克。滴加完畢后，繼續在80°C下攪拌反應， 直至原料點消失。分去7jc相，有才A4目分別用150 mL的水和150mL的10%鹽酸洗滌，干燥后， 蒸干溶劑，得油狀物1-(甲氧曱基)-2,3-二曱氧基苯178克，收率98%。該油狀物產品直接 用于下一步反應。實施例2: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi氯化千(III)的制備182克的1-(甲氣曱基)-2,3-二甲氧基苯(II)溶400mL的曱苯中，在30。C下，滴加溶 解有33克多聚甲醛的鹽酸溶液200mL。滴加完畢后，保持溶液在30。C,繼續攪拌反應直至 原料點消失。分去水相，有機相分別用150 mL的水和150 mL的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌， 千燥后，蒸干溶劑，得油狀物2-(曱氧曱基)-3,4-二曱llJ^氯化芐210克，收率91%。該油 狀物產品直接用于下一步反應。實施例3: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈(IV)的制備230克的2-(甲氧甲基)-3，4-二曱錄氯化千(IH)溶于500mL的甲苯中，加入200mL 水和75克的氰化鈉，以及32克的四丁基溴化銨。在100。C下，攪拌反應，直至原料點消失。 分去水相，有機相分別用150mL的水和150mL的飽和碳酸氬鈉溶液洗滌，千燥，蒸干后得 到的粗品用乙醇重結晶，得2-(甲氧甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈210克，熔點52~54°0，收 率95%。實施例4: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi苯乙酸甲醋(V)的制備221本文檔來自技高網...

【技術保護點】
本專利技術涉及一種廣譜抗菌素鹽酸小檗堿的制備方法。該方法是以２，３－二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺為原料，經過烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、縮合和環合六步反應來制備鹽酸小檗堿。該合成工藝原料易得、收率高、成本低，適合工業化生產。　　　　具體步驟如下：　　　　（１）２，３－二甲氧基苯甲醇經烷基化反應得到１－（烷氧甲基）－２，３－二甲氧基苯；　　　　（２）１－（烷氧甲基）－２，３－二甲氧基苯經氯甲基化反應得到２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基氯化芐；　　　　（３）２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基氯化芐經氰化反應得到２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯乙腈；　　　　（４）２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯乙腈經醇解得到２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯乙酸酯；　　　　（５）２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯乙酸酯與胡椒乙胺縮合得到Ｎ－胡椒乙基－２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酰胺；　　　　（６）Ｎ－胡椒乙基－２－（烷氧甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酰胺經環合反應得到鹽酸小檗堿。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳再新，陶鋒，夏正君，馬紹明，
申請(專利權)人：常州亞邦制藥有限公司，常州市亞邦醫藥研究所有限公司，
類型：發明
國別省市：32[中國|江蘇]