一種恩替卡韋中間體的制備工藝及其應用制造技術

本發明專利技術公開了一種恩替卡韋中間體的制備工藝以及該中間體在制備恩替卡韋中的應用，該制備工藝包括：在NHPI存在下將式S所示的化合物與有機過氧化物在有機溶劑中接觸反應得到恩替卡韋中間體式T所示的化合物；本發明專利技術提供的恩替卡韋中間體的制備工藝，收率大大提高，步驟更短，成本更低，操作更加簡便，有效降低了恩替卡韋制備過程中的工作量，適合工業化生產，保障了恩替卡韋的原料供給。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物合成
，涉及一種恩替卡韋中間體的制備工藝及其應用。
技術介紹
恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，該化合物由Bristol-MyersSquibb公司研究開發，是一種有效的，選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，用于治療乙型肝炎。體外試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研究結果顯示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。大量臨床試驗表明，它對肝細胞內逆轉錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強的抗病毒能力，同時該化合物的選擇性比較高，它的細胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機制不同，長期使用產生的耐藥性低。目前，全世界有3.5億～4億乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我國約有1.2億HBV感染者，占世界總數的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000萬例，而且這一數字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者大多數情況下需要終生進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。慢性乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場占有率超過80％。而在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監督管理總局SFDA批準在中國上市。該藥物專利已經于2008年到期，藥物化學專家們對于其制備方法進行了十分多的研究，但是由于恩替卡韋化合物結構復雜，現有的合成方法中還廣泛存在步驟長、收率低、成本高等問題。CN102593956B公開了一種恩替卡韋的制備工藝，其中，該工藝公開了一種通過環氧化合物開環引入手性羥基的方法，具體下面的路線所示。該工藝需要使用貴重金屬鈀催化劑以及活潑的鎂金屬化合物，成本高，條件苛刻。另外，由于2-位取代氧亞甲基的空間位阻效應，使得目標構型的環氧化合物生成較困難，收率降低，工業化難度較大。該方法還必須使用手性試劑將化合物羥基構型轉變才能得到目標化合物。CN105037363B公開了一種恩替卡韋化合物的合成方法，蓋房以(S)-3-羥基己二酸二甲酯為起始原料，通過羥基TBS保護、Dieckmann縮合反應、酮保護成縮酮、酯基還原成羥基、羥基保護、脫保護、酮成烯醇硅醚、Rubottom氧化反應制得中間體T，中間體T再經Wittg反應、Mitsunobu反應等得到恩替卡韋，該方法雖然提供了一種更適合工業化生產的方法，收率也有提高，但是，該方法特別是中間體T的生產仍然存在步驟繁瑣、反應條件要求高以及收率不高的問題。相關步驟如下：
技術實現思路
鑒于恩替卡韋的制備工藝中還存在上述問題，特提出本專利技術。本專利技術提供一種恩替卡韋中間體(式T所示的化合物)的制備工藝，該制備工藝反應步驟較短、收率更高且操作更加簡便，適合放大批量化生產。本專利技術提供恩替卡韋中間體的制備工藝，該制備工藝包括：在NHPI存在下將式S所示的化合物與有機過氧化物在有機溶劑中接觸反應得到恩替卡韋中間體式T所示的化合物；優選情況下，所述制備工藝的更具體的過程為：將NHPI、式S所示的化合物以及有機溶劑加入到反應釜中，降溫至-10～10℃，滴加含有有機過氧化物的溶液，滴畢，保持溫度攪拌2～5小時，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，重結晶得式T所示的化合物，其中有機溶劑為四氫呋喃或乙醚或其他醚類溶劑等。在本專利技術中，NHPI為N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的簡寫，其加入可以快速引發上述反應，并與有機過氧化物配合得到對映體過量乃至單一構型的產物。在本專利技術中，優選情況下，式S所示的化合物與NHPI、有機過氧化物的用量摩爾比為1：0.05～0.25：1～3。進一步優選情況下，式S所示的化合物與NHPI、有機過氧化物的用量摩爾比為1：0.05～0.15：1.2～2。專利技術人大量實踐發現，有機過氧化物用量大于式S所示的化合物2當量以及N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的用量大于0.15當量時，反應均沒有更好的表現，反而會增加成本和后處理的工作量。在本專利技術中，專利技術人還發現采用不同結構的過氧化物對于產物構型的選擇性影響較大，優選情況下，所述有機過氧化物為過氧化二異丙苯和/或過氧化叔丁基異丙苯。該條件下，能夠高選擇性的得到單一構型的目標化合物。優選情況下，有機過氧化物例如過氧化二異丙苯或過氧化叔丁基異丙苯以其溶液的形式滴入反應體系中，例如滴入過氧化二異丙苯的乙醚溶液或過氧化二異丙苯的四氫呋喃溶液、過氧化叔丁基異丙苯的乙醚溶液或過氧化叔丁基異丙苯的四氫呋喃溶液。在本專利技術中，為了防止外界環境中水分以及氧氣等對反應的影響，優選情況下，制備工藝在氮氣保護下進行。本專利技術的反應可以根據本領域常規的手段進行反應后處理，例如洗滌、過濾、結晶等。每步驟的過程中可以根據常用手段進行監控，例如LCMS、GCMS、TLC等。在沒有其他特殊說明情況下，在本專利技術中所使用的室溫是指23±2℃。本專利技術還提供一種恩替卡韋的制備工藝，其中該工藝由上述的制備工藝制備的恩替卡韋中間體(式T所示的化合物)為起始原料，通過中間體T再經Wittg反應、Mitsunobu反應、脫羥基保護基以及水解得到恩替卡韋，這些步驟可以參考現有技術中的方法進行，例如CN105037363B中的相關操作方法，在此引用并入本文。本專利技術提供的恩替卡韋中間體的制備工藝，采用一步法，直接將立體羥基引入環戊烷環，收率大大提高，并且選擇性得到R構型產物，無需手性拆分或者純化即得到目標目標化合物，操作更加簡便，有效降低了恩替卡韋制備過程中的工作量。恩替卡韋中間體式T所示的化合物的收率明顯提高，保障了恩替卡韋的原料需求。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本專利技術，但不以任何形式限制本專利技術。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本專利技術構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本專利技術的保護范圍。實施例1氮氣保護下，將NHPI0.81g(5mmol)、式S所示的化合物35.9g(100mmol)以及100ml無水四氫呋喃加入到在250ml反應釜中，攪拌并降溫至5℃，然后滴加過氧化二異丙苯的乙醚溶液或過氧化二異丙苯的四氫呋喃溶液(含有過氧化二異丙苯40.56g)，滴畢，保持溫度攪拌3小時，監測到反應結束，在冰浴中加入飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得式T所示的化合物32.37g，收率86.40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.51(brs,1H),4.40-4.35(m,2H),3.51(d,1H),3.28(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.19-1.98(m,1H),1.82(d,1H),0.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種恩替卡韋中間體的制備工藝，其特征在于，該制備工藝包括：在NHPI存在下將式S所示的化合物與有機過氧化物在有機溶劑中接觸反應得到恩替卡韋中間體式T所示的化合物；

【技術特征摘要】
1.一種恩替卡韋中間體的制備工藝，其特征在于，該制備工藝包括：在NHPI存在下將式S所示的化合物與有機過氧化物在有機溶劑中接觸反應得到恩替卡韋中間體式T所示的化合物；2.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述制備工藝的更具體的過程為：將NHPI、式S所示的化合物以及有機溶劑加入到反應釜中，降溫至-10～10℃，滴加含有有機過氧化物的溶液，滴畢，保持溫度攪拌2～5小時，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，重結晶得式T所示的化合物，其中有機溶劑為四氫呋喃或乙醚或其他醚類溶劑等。3.根據權利要求1或2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳令浩，
申請(專利權)人：青島辰達生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37