本發明專利技術公開了一種(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，本發明專利技術以2-氨基丁酸為原料，通過手性試劑進行拆分，得到中間體(S)-2-氨基丁酸，在此中間體基礎上進一步酰胺化得到重要的化工中間體(S)-2-氨基丁酰胺。本申請相對于目前已有的(S)-2-氨基丁酰胺合成工藝，對氨基酸直接進行拆分，收率高，成本低，三廢處理負擔減小，對環境污染少，且有利于大規模工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法。
技術介紹
(S)-2-氨基丁酰胺是一種醫藥中間體，可用于合成左乙拉西坦等抗癲癇藥物。其合成方法有多種，主要方法包括以下幾種：(1)采用(S)trecker反應，以丙醛為原料，在氨存在下與氰化鈉反應，生成2-氨基丁腈，水解得到2-氨基丁酸(Organic(S)ynthe(S)e(S)Coll，1：21-25，1941；Organic(S)ynthe(S)e(S)Coll，2：29-33，1943)，再經酯化和氨解生成2-氨基丁酰胺，再利用手性試劑拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺，但該方法采用劇毒化合物氰化鈉，對操作人員的安全性、三廢處理及環保要求很高。(2)常規合成法：如CN101130504A、CN102020584A等專利中均采用2-溴丁酸作為起始原料經過胺化、酯化、氨解、拆分后制得。該工藝采用昂貴的2-溴丁酸作為原料，反應步驟較多，生產成本高，分離困難，不利于放大生產。(3)2-溴丁酸烷基酯氨解法：采用2-溴丁酸烷基酯作為原料，經過氨解后直接制得2-氨基丁酰胺，再拆分制得。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等專利中均采用該方法。該方法雖然反應步驟短，但是本身原料2-溴丁酸烷基酯價格相對2-氨基丁酸要高出數倍，導致生產成本較高，不利于放大生產；(4)其他合成方法：如CN101684078A等專利中均采用2-氨基丁酸作為起始原料經過氯代得到4-乙基-2,5-惡唑烷二酮、氨化、拆分后制得。該工藝采用昂貴的雙(三氯甲基)碳酸酯作為原料，生產成本高，4-乙基-2,5-惡唑烷二酮不易純化，分離困難，不利于放大生產。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，該方法以克服現有技術中成本高、副產物分離困難、操作條件不易控制以及環境污染的缺點。本專利技術的目的是通過下列技術措施實現的：一種合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，該方法以2-氨基丁酸為原料，以右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸為拆分試劑，以甲醇為拆分溶劑。拆分制得(S)-2-氨基丁酸，再以三氯化磷或五氯化磷為催化劑，與氯化亞砜在50～80℃反應制得(S)-2-氨基丁酰氯，(S)-2-氨基丁酰氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應得到(S)-2-氨基丁酰胺。所述的手性試劑為右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸；所述的溶劑甲醇或乙醇，優選為甲醇。所述的述的2-氨基丁酸與拆分試劑的摩爾比為1:0.4～0.7，優選為1:0.5～0.6；本專利技術的合成方法可以用下述反應式表示：有益效果本專利技術方法制備的(S)-2-氨基丁酰胺，以2-氨基丁酸為起始原料經過拆分、酰氯化、氨化后制得，采用2-氨基丁酸為起始原料相對現有工藝采用的2-溴丁酸成本更加低廉；同時直接對氨基酸拆分將拆分步驟提前，避免最終工序對2-氨基丁酰胺拆分，極大的降低了生產成本；對環境友好，適合工業化大生產。本專利技術相對于現有技術，選取了一條更加簡單的合成方法，合成步驟短，原子利用率高，產率可達80％以上，原料2-氨基丁酸和拆分試劑廉價易得，工藝路線短，操作方便，成本低廉，易實現產業化。采用新的拆分試劑，能夠直接對氨基酸進行拆分，克服一般情況下很難與拆分試劑成鹽，因為氨基酸同時含有氨基和羧基兩個基團，所以很難與大部分的拆分試劑成鹽，也只有很少情況下才能成鹽。具體實施方式以下結合具體實施例對本專利技術做進一步說明，但本專利技術的保護范圍不限于此。實施例1在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的500ml四口燒瓶中加入103.1g(1.0mol)2-氨基丁酸和76.1g(0.5mol)右旋扁桃酸，再加入300.0g甲醇。開啟攪拌，升溫至60℃，3h反應結束。反應完畢，將反應液降溫至0℃，過濾得到(S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸鹽。將所得的將所得的(S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸鹽加入反應瓶，再加入200g甲基叔丁基醚和100g水，攪拌，調節溶液PH＝4～5，調節完畢，分液。收集水層，減壓濃縮蒸出80g水，加入氯化鈉5g，20℃保溫攪拌2小時。過濾，濾餅置于真空烘箱中40℃烘干。得到37.0(S)-2-氨基丁酸，收率35.9％(基于消旋物)。向反應瓶中加入37.0g(0.36mol)(S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，將反應液升溫至50±5℃，緩慢滴加51.2g(0.43mol)氯化亞砜，，滴加完畢，控溫在50±5℃，4h反應結束。反應完畢，將反應液升溫至80±5℃攪拌回流4小時。將所得的(S)-2-氨基丁酰氯反應液放入在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的1L氨化反應器中，加入100ml甲醇，向反應器中緩慢通入50.0g(2.9mol)氨氣，通氨氣完畢，將反應器內溫度升至50±5℃，控制壓力0.4～0.5MPa反應8小時，反應完畢，將反應液降溫至0±5℃，過濾，濾液40±5℃減壓蒸餾至固體析出，降溫至0±5℃，攪拌2小時，過濾，烘干，得到(S)-2-氨基丁酰胺產品29.7g，收率81.0％。實施例2在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的1000ml四口燒瓶中加入103.1g(1.0mol)2-氨基丁酸和197.5g(0.6mol)右旋樟腦磺酸，再加入500.0g乙醇。開啟攪拌，升溫至65℃，3h反應結束。反應完畢，將反應液降溫至0℃，過濾得到(S)-2-氨基丁酸右旋樟腦磺酸鹽。將所得的將所得的(S)-2-氨基丁酸右旋樟腦磺酸鹽加入反應瓶，再加入500g乙酸乙酯和200g水，攪拌，調節溶液PH＝4～5，調節完畢，分液。收集水層，減壓濃縮蒸出160g水，加入氯化鈉5g，20℃保溫攪拌2小時。過濾，濾餅置于真空烘箱中40℃烘干。得到36.1(S)-2-氨基丁酸，收率35.0％(基于消旋物)。向反應瓶中加入36.1g(0.35mol)(S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，將反應液升溫至50±5℃，開始滴加然后緩慢滴加入55.0g(0.40mol)三氯化磷，滴加完畢控溫50±5℃，6h反應結束。反應完畢，將反應液升溫至75±5℃攪拌回流4小時。將所得的(S)-2-氨基丁酰氯反應液放入在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的1L氨化反應器中，加入100ml甲醇，向反應器中緩慢通入18.0g(1.0mol)氨氣，通氨氣完畢，將反應器內溫度升至60±5℃，控制壓力0.1～0.3MPa反應48小時，反應完畢，將反應液降溫至0±5℃，過濾，濾液40±5℃減壓蒸餾至固體析本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種(S)?2?氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：以2?氨基丁酸為原料，以右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸為拆分試劑，以甲醇、乙醇或異丙醇為拆分溶劑，拆分制得(S)?2?氨基丁酸，再與三氯化磷、五氯化磷或氯化亞砜在50～80℃反應制得(S)?2?氨基丁酰氯，(S)?2?氨基丁酰氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應得到(S)?2?氨基丁酰胺。
【技術特征摘要】
1.一種(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：
以2-氨基丁酸為原料，以右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸為拆分試劑，以甲醇、
乙醇或異丙醇為拆分溶劑，拆分制得(S)-2-氨基丁酸，再與三氯化磷、五氯化磷
或氯化亞砜在50～80℃反應制得(S)-2-氨基丁酰氯，(S)-2-氨基丁酰氯在醇溶劑中
通入氨氣，氨化反應得到(S)-2-氨基丁酰胺。
2.根據權利要求1所述的(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，其特征在于：所述
的2-氨基丁酸與拆分試劑的摩爾比為1:...
【專利技術屬性】
技術研發人員：錢剛，劉力萍，高倩，楊健，范鑫，韓武，
申請(專利權)人：江蘇中邦制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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