三羥甲基氨基甲烷作為pH調節劑在含有葡萄糖的液體藥物組合物中的應用制造技術

本發明專利技術涉及三羥甲基氨基甲烷作為PH調節劑在制備葡萄糖含量≥1％的無菌液體藥物組合物中的應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及三羥甲基氨基甲烷作為pH調節劑在制備葡萄糖含量≥1％的無菌液體藥物組合物中的應用。
技術介紹
葡萄糖是人體主要的能量來源之一，鈉和氯是機體內重要的電解質，對維持人體正常的血液和細胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。鉀是細胞內的主要陽離子，正常的細胞內外鉀離子濃度及濃度差與細胞的某些功能有著密切的關系，如碳水化合物代謝、糖原貯存和蛋白質代謝、神經、肌肉包括心肌的興奮性和傳導性等。在臨床實踐中，為了補充體液，維持體內電解質平衡并供給糖類或是保持滲透壓，葡萄糖含量≥1％的無菌液體藥物組合物廣泛。如有葡萄糖氯化鈉鉀注射液、腹膜透析液等。為了保證藥品質量，2011年3月1日國家正式實施了《藥品生產質量管理規范(2OLO年修訂)》，自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業，藥品生產企業新建(改、擴建)車問均應符合2010版GMP要求。現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產應在2013年12月31日前達到2010版GMP的要求，其他類型藥品的生產均應在2015年12月31日前達到2010版GMP的要求，未達到2010版GMP的企業(車間)在上述規定期限后不得繼續生產藥品。2010版藥品GMP對注射劑等無菌藥品制劑的影響比較大，其中主要要求之一就是滅菌F0值<8的品種要在B+A級無菌環境下進行生產，F0值可以認為是相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間翻，由于歷史的原因，我國以前一直將100℃流通蒸汽定為滅菌條件，從而導致了目前大部分注射劑產品按照F0計算低于8，無菌保證水平較低，對于F0值<8的注射劑品種，就不能在C+A的終端滅菌車間生產，而要在B+A級的無菌環境下生產或采取B+A級環境灌裝和100℃輔助滅菌生產。由于建設B+A級的無菌車間較C+A的滅菌車間在投資、設備、操作繁瑣程度、驗證時間、運營費用等多方面提出了更嚴格的要求，從而將使產品成本呈幾何級數上升。為了既符合國家2010版GMP的要求，同時又控制制造成本，對于注射劑而言滅菌F0值＞8就成為必然要達到的要求。而滅菌F0值＞8就要求滅菌溫度或是時間進行延長，對于葡萄糖氯化鈉鉀注射液而言葡萄糖雖然其本身無直接的生物學毒性，但在高溫滅菌和單袋長期儲存的過程中會產生大量有毒性的葡萄糖降解產物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究發現加熱消毒過程中傳統PDF所處的pH值條件(5.5～6.5)可顯著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脫氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-雙脫氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羥甲基糠醛等GDPs的產生。由于普遍認為5-羥甲基糠醛(5-HMF)為葡萄糖降解產物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖無菌液體制劑中普遍5-羥甲基糠醛(5-HMF)作為評價指標。目前普遍認為葡萄糖溶液在酸性條件下穩定，而且文獻報道(pH值對五種大輸液穩定性的影響，實用醫技雜志，2007，8，3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛(5-HMF)產生的越多，藥液變色越深，同時其他文獻也有類似報道(PH值對葡萄糖注射液穩定性的影響，現代中西醫結合雜志，1999,8,1221)。中國藥典(2010版)中對于葡萄糖注射液PH要求范圍為3.2-6.5，對于葡萄糖氯化鈉注射液PH要求范圍為3.5-5.5，也說明了上述觀點。現有的葡萄糖氯化鈉鉀注射液國家藥品標準WS-10001-(HD-0283)-2002中對5-羥甲基糠醛的含量進行了規定，同時規定葡萄糖氯化鈉鉀注射液的PH在3.5-5.5之間。同樣的含有葡萄糖的腹膜透析液也有類似的問題。葡萄糖作為傳統的腹膜透析液滲透劑，雖然其本身無直接的生物學毒性，但在高溫滅菌和單袋長期儲存的過程中會產生大量有毒性的葡萄糖降解產物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究發現加熱消毒過程中傳統PDF所處的pH值條件(5.5～6.5)可顯著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脫氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-雙脫氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羥甲基糠醛等GDPs的產生。當GDPs進入腹腔時，將損傷腹膜間皮細胞功能，導致大量細胞因子如IL-6、TGF-β，VEGF等產生。因此如腹膜組織長期暴露于高GDPs的腹膜透析液中會誘導并加重腹膜間皮細胞轉分化和新生血管形成；另外，GDPs還能將非酶類物質結合到蛋白和脂質，進而形成糖基化終末產物(advancedglycationendproducts，AGE)，AGE結合到含有AGE受體(RAGE)的腹膜間皮細胞層，加重腹膜損傷，并且AGE可進入血液循環，加重動脈粥樣硬化和淀粉樣變等，因此傳統腹膜透析液的長期應用會導致腹膜超濾功能和PD技術的失敗，由于普遍認為5-羥甲基糠醛(5-HMF)為葡萄糖降解產物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖液體制劑中普遍5-羥甲基糠醛(5-HMF)作為評價指標。雖然葡萄糖具有上述不足，但是目前由于其他滲透劑還不成熟，文獻《腹膜透析液的研制概況》(朱洪，中國醫院藥學雜志，2000，第5期)指出氨基酸、葡萄糖聚合體、小分子晶體甘油、山梨糖醇、木糖醇及果糖、大分子膠體明膠、多聚陽離子、右旋糖酐及多肽都可作為滲透劑，但到目前為止尚沒有發現可替代葡萄糖的滲透劑。正是由于葡萄糖無菌制劑的PH值為酸性，在使用中出現了一些問題，首先正常人的體液基本上處于弱堿性，例如血液pH值在7.35～7.45、組織液的pH值7.0～7.5、細胞液的pH值7.20～7.45，PH值均≤7的腹膜透析液與體液差距較大會造成較大的刺激性，對機體造成損傷，其次由于葡萄糖氯化鈉鉀注射液在兒童中使用較多，而兒童對于體液PH值平衡能力較差，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化鈉鉀注射液更易出現問題。另外腹膜透析液中還含有大量的二價鈣、鎂離子作為緩沖鹽，一般認為在堿性條件下透析液中的鈣鹽、鎂鹽會與堿基，如氫氧根、碳酸根發生反應造成沉淀。正是由于葡萄糖、二價鈣、鎂離子的緩沖鹽穩定性的要求，研究人員一直困惑于藥物的效果、穩定性、刺激性、不良反應之間不可兼得，無法取舍，所以為了保證目前腹膜透析液還是以葡萄糖為促滲劑，以價鈣、鎂離子為緩沖鹽，所以腹膜透析液PH值還是≤7。所以目前含有1％葡萄糖的無菌液體制劑，如葡萄糖氯化鈉鉀注射液、腹膜透析液的PH值均≤7，即使是加入堿基也是通過雙室袋系統的方法解決，即將堿基與其他二價鈣、鎂離子分別在雙室袋中存放，在使用時將堿基與二價離子相混合，但該種方法成本較高，同時碳酸氫鹽與二價鈣、鎂離子在混勻中易出現局部過飽和現象，增加不溶微粒產生的可能，而且還無法檢測，增加了患者的風險。綜上所述，如何為患者提供更加穩定，同時PH值更加接近人體體液的葡萄糖無菌液體制劑一直是研究人員需要攻克的技術難題。
技術實現思路
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【技術保護點】
三羥甲基氨基甲烷作為PH調節劑在制備葡萄糖含量≥1％的無菌液體藥物組合物中的應用。

【技術特征摘要】
1.三羥甲基氨基甲烷作為PH調節劑在制備葡萄糖含量≥1％的無菌液體藥物組
合物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征是三羥甲基氨基甲烷的含量低于5％。
3.一種腹膜透析液(乳酸鹽)組合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，0.4-0.7％的氯
化鈉，0.02-0.03％的氯化鈣，0.01-0.02％的氯化鎂，以及0.4-0.6％的乳酸鈉，
其特征在于所述的腹膜透析液用三羥甲基氨基甲烷調節PH值至7.2-7.7，且
三羥甲基氨基甲烷的含量低于5％。
4.如權利要求3所述的腹膜透析液，其特征是還含有0.001％～0.01％的焦亞硫
酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
5.如權利要求3所述的腹膜透析液，其特征是組合物由含量為0.56％的氯化鈉，
含量為0.026％的氯化鈣，含量為0.015％的氯化鎂，含量為0.5％的乳酸鈉，
焦亞硫酸鈉的含量為0.005％，含量低于的5％三羥甲基氨基甲烷和水組成。
6.如權利要求3所述的腹膜透析液，其特征是組合物由含量為0.56％的氯化鈉，
含量為0.026％的氯化鈣，含量為0.015％的氯化鎂，含量為0.5％的乳酸鈉，
焦亞硫酸鈉的含量為0.005％，0.001％～0.01％的焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或
亞硫酸氫鈉，含量低于的5％三羥甲基氨基甲烷和水組成。...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫亮，
申請(專利權)人：天津金耀集團有限公司，
類型：發明
國別省市：天津;12