雜環化合物制造技術

公開一種具有良好的免疫抑制作用的低毒性化合物或其藥理學上可接受的鹽。特別公開通式（Ⅰ）代表的化合物、其藥理學上可接受的鹽或其藥理學上可接受的前藥。（Ⅰ）（在式中，Ａ代表羧基等；Ｂ代表氫原子等；Ｖ代表單鍵、亞甲基等；ｎ代表整數０－２；Ｗ代表５－７元雜環基等；Ｚ代表選自由鹵素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］環烷基等的取代基團Ａ的基團等）。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】雜環化合物本專利技術涉及一種具有優異的免疫抑制活性的雜環化合物、其藥 理學上可接受的鹽或其藥理學上可接受的前藥。雖然已將抗炎藥如類固醇常規作為對癥療法用于治療自身免疫 性疾病，但這些疾病需要更好的根治療法。另外，有報道免疫系統 的異常改變與糖尿病和腎炎的發病率相關(如參考非專利文獻1和非專利文獻2)。但是，至今尚未研制出改善免疫系統異常改變的藥物。另一方面，開發不僅可以預防器官移植和細胞移植的排斥癥狀 還可預防和治療各種自身免疫性疾病的抑制免疫反應的方法很重 要。然而，因為現有已知的免疫抑制劑如環孢霉素A(CsA)、他克莫 司(TRL)等具有肝和腎毒性，所以同時使用類固醇等已經被廣泛用于 抑制這樣的副作用。另一方面，尚未獲得無副作用的顯著的免疫抑 制效應。在這種背景下，為了發現具有優異免疫抑制活性且毒性低的藥 物，已進行多種嘗試。下列報道描述了本專利技術的背景。例如，以下顯示的化合物公開于專利文獻1。<formula>complex formula see original document page 12</formula>例如，以下顯示的化合物公開于專利文獻2。<formula>complex formula see original document page 12</formula>例如，以下顯示的化合物公開于專利文獻3。<formula>complex formula see original document page 13</formula>例如，以下顯示的化合物公開于專利文獻4.<formula>complex formula see original document page 13</formula>例如，以下顯示的化合物公開于專利文獻5.<formula>complex formula see original document page 14</formula>但是，上述專利文獻1-專利文獻6公開的化合物的化學結構與 本專利技術化合物的不同。國際公布號WO 03/062252小冊子國際公布號WO 03/105771小冊子國際公布號WO 2004/058149小冊子國際公布號WO 2004/103306小冊子國際公布號WO 2004/103309小冊子國際公布號WO 2005/000833小冊子 Kidney International, 51巻，94 (1997) Journal of Immunology, 157巻，4691 (1996)本專利技術人長期勤奮地研究可發揮優異免疫抑制活性且毒性低的 各種新化合物。結果是，本專利技術人發現了新化合物，可用于對抗各 種器官移植或皮膚組織移植中的排斥癥狀，對抗下列自身免疫性疾 病，如系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、多發性肌炎、纖維 組織炎、骨骼肌肌炎、關節炎、骨關節炎、皮肌炎、硬皮病、白塞 氏綜合征、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性肝炎、再生障礙 性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、多發 性硬化、自身免疫性大庖性皮膚病、銀屑病、血管炎綜合征、韋格 內肉芽肝病、葡萄膜炎、干燥綜合征、特發性間質性肺炎、肺出血-腎炎綜合征、結節病、變應性肉芽腫性血管炎、支氣管哮喘、心肌 炎、心肌病、主動脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發性肺動脈 高壓、微小病變型腎病綜合征、膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎、 局灶性腎小球硬化、新月體性腎小球腎炎、重癥肌無力、炎癥性神 經病、特應性皮炎、慢性光化性皮炎、光過敏、壓迫性潰瘍、小舞 蹈病、硬化癥、成人發病型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、青少年 糖尿病、動脈粥樣硬化、腎小^求腎炎、IgA腎病、小管間質性腎炎、 原發性膽汁性肝硬化、原發性^更化性膽管炎、暴發性肝炎、病毒性 肝炎、GVHD、接觸性皮炎、膿毒癥等，或者其它免疫相關性疾病， 另外用于真菌、支原體、病毒和原蟲引起的感染性疾病，用于心血 管疾病如心力衰竭、心臟肥大、心律失常、心絞痛、心肌缺血、動 脈栓子、動脈瘤、靜脈曲張和血液循環障礙，用于中樞神經系統疾 病如阿爾茨海默病、癡呆、帕金森病、中風、腦梗死、腦缺血、抑 郁癥、抑郁躁狂癥、精神分裂癥、慢性舞蹈病、癲癇、驚厥、注意力缺陷多動癥(ADHD)、腦炎、腦膜炎、厭食癥和食欲過盛，用于各 種其它疾病如淋巴瘤病、白血病、多尿癥、尿頻、糖尿病性視網膜 病等(特別用于各種器官移植或皮膚組織移植的排斥癥狀，和自身免 疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、多發性硬化、 特應性皮炎等)，因此本專利技術人完成本專利技術。因此，本專利技術的目的是提供具備優異的免疫抑制活性且毒性低 的新化合物、其藥理學上可接受的鹽及其藥理學上可接受的前藥。本專利技術人已經勤奮地研究具有免疫抑制活性的化合物，發現具 有本專利技術通式(I)的化合物、其藥理學上可接受的鹽或其藥理學上可 接受的前藥(下文有時稱為"本專利技術的化合物")具備優異的免疫抑制 活性而且毒性低，可用于預防或治療上文描述的疾病，由此本專利技術 人完成本專利技術。因此在下文詳細描述本專利技術。本專利技術涉及(1) 一種具有以下所示通式(I)的化合物，其藥理學上可接受的鹽或其 藥理學上可接受的前藥，<formula>complex formula see original document page 16</formula>[其中A代表羧基、膦羧基(phospho group)、磺基或lH-四唑-S基，B代表氬原子或選自取代基A，n代表整數0-2，V代表可任選被選自取代基團A的取代基取代的亞甲基或單鍵,在V代表可任選被選自取代基團A的取代基取代的亞曱基時， W代表可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的5-7-元雜環 基，而當V代表單鍵時，W代表可任選被l-3個選自取代基團A的取代基取代的稠環雜環基，X代表可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C1-C8亞烷基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的碳鏈內含氧原子或硫原子的C1-C8亞烷基，可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的C6-C10亞芳基，可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的5-7元雜環基，或者可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的稠環雜環基，Y代表可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的C6-C10 亞芳基，可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的5-7元雜環基，或者可任選被1-3個選自取代基團A的取代基取代的稠環雜環基，Z代表選自以下的基團取代基團A、可任選被l-5個選自取代基團A的取代基取代的C1-C8烷基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的碳鏈內含氧原子或硫原子的C1-C8烷基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C3-C7環烷基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C6-C10芳基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C6-C10芳氧基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C6-C10芳硫基，可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C6-C12芳烷基，或者可任選被1-5個選自取代基團A的取代基取代的C本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有以下所示的通式（Ⅰ）的化合物、其藥理學上可接受的鹽或其藥理學上可接受的前藥，＊＊＊（Ⅰ）［其中Ａ代表羧基、膦羧基、磺基或１Ｈ－四唑－５－基，Ｂ代表氫原子或選自取代基團Ａ的基團，ｎ代表整數０ －２，Ｖ代表可任選被選自取代基團Ａ的取代基取代的亞甲基或單鍵，在Ｖ代表可任選被選自取代基團Ａ的取代基取代的亞甲基時，Ｗ代表可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的５－７元雜環基，在Ｖ代表單鍵時，Ｗ代表可任選被１－３個選自 取代基團Ａ的取代基取代的稠環雜環基，Ｘ代表可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亞烷基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的碳鏈內含氧原子或硫原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亞烷基，可任選被１－３個選 自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］亞芳基，可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的５－７元雜環基，或者可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的稠環雜環基，Ｙ代表可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓ ［６］－Ｃ↓［１０］亞芳基，可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的５－７元雜環基，或者可任選被１－３個選自取代基團Ａ的取代基取代的稠環雜環基，Ｚ代表選自取代基團Ａ的基團，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［８］烷基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的碳鏈內含氧原子或硫原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］環烷基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳氧基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳硫基，可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳烷基，或者可任選被１－５個選自取代基團Ａ的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基羰基，取代基團Ａ代表選自鹵素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］環烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳 氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳烷基、鹵代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、鹵代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：西剛秀，中村毅，關口幸子，水野由美子，下里隆一，奈良太，
申請(專利權)人：第一三共株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]