腸溶組合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及藥物技術領域，特別涉及腸溶組合物及其制備方法。本發明專利技術的GLP-1類似物腸溶組合物能有效避免了生物酶的破壞，其在腸道中能保持較高生物利用度。本發明專利技術的腸溶組合物的釋放部位在人體的結腸部位。本發明專利技術試驗結果表明：采用添加pH值穩定劑來增加GLP-1類似物阻止其降解及下降同時添加一種添加堿性表面活性劑，形成膠束，增加其溶解度，提高溶出度。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物
，特別涉及腸溶組合物及其制備方法。
技術介紹
由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1.2億人，中國患者人群居世界第二，中國的糖尿病發病率高達9.6％，未來50年內糖尿病仍將是中國一個嚴重的公共衛生問題。糖尿病分為妊娠期糖尿病、特異性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰島素依賴型糖尿病，特點是人體自身能夠產生胰島素，但細胞無法對其作出反應，使胰島素的效果大打折扣。中國糖尿病人群中以II型糖尿病為主，所占比例達到93.7％，因此預防和治療II型糖尿病的藥物具有廣泛的市場需求。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，用于治療糖尿病。利拉魯肽上市劑型為注射液，本品每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據進餐時間給藥。本品經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。然而頻繁注射給藥給患者帶來了很大的痛苦，且注射途徑不利于患者自行給藥。口服給藥方便，具有更好的順應性；但由于消化酶的降解作用及消化道黏膜的屏障作用等影響，肽類藥物的口服生物利用度較低、半衰期較短。現有技術采用海藻酸鹽，殼聚糖，果膠等材料都存在一個特點就是會出現在小腸中膜衣破裂，導致GLP-1類似物在小腸中受到酶的分解。因此，開發一種能口服給藥，且具有較高生物利用度的GLP-1類似物口服制劑具有重要的現實意義。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術提供一種腸溶組合物及其制備方法。本專利技術的GLP-1類似物腸溶組合物能有效避免了生物酶的破壞，其在腸道中能保持較高生物利用度。采用常規的腸溶材料受體內諸多影響，常導致定位不準。本專利技術使用的腸溶組合物的釋放部位在人體的結腸部位。本專利技術試驗結果表明：采用添加pH值穩定劑后意外發現其阻止GLP-1類似物其降解及含量下降，同時添加一種添加堿性表面活性劑，形成膠束，增加其溶解度，提高溶出度。為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：本專利技術提供了一種腸溶組合物，包括片芯和包衣層；所述包衣層包括生物降解材料，所述片芯包括GLP-1類似物、pH值穩定劑和/或表面活性劑。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物中所述生物降解材料包括聚羥基烷酸酯(PHA)、聚-β-羥基丁酸酯(PHB)、羥基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、羥基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)。胰高血糖素樣肽一1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依賴方式作用于胰島β細胞，促進胰島素基因的轉錄，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡，從而增加胰島β細胞數量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空等。這些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，又稱腸促胰高素樣肽1類似物，與天然GLP-1分子結構相比有一個氨基酸差異，并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，與天然人GLP-1有95％同源性。并且由于脂肪酸側鏈的存在，其分子不易被DPP-IV降解，并能與白蛋白結合因而有較高的代謝穩定性，t1/2長達12-14小時。GLP-1類似物的結構如式Ⅰ所示：在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物中所述pH值穩定劑包括碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、酒石酸鈉、精氨酸、賴氨酸或組氨酸中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物中所述表面活性劑選自脂肪酸鹽陰離子表面活性劑或非離子型表面活性劑。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物中所述片芯還包括填充劑、崩解劑、粘附劑或潤滑劑中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物中還包括增塑劑和/或抗粘劑。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物以質量份計，包括如下組分：所述片芯:所述包衣層：生物降解材料1～15份增塑劑1～10份抗粘劑1～5份。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述填充劑包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或纖維素中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述崩解劑包括交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述pH值穩定劑包括碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、酒石酸鈉、精氨酸、賴氨酸或組氨酸中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述粘附劑包括羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽或卡波姆中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述表面活性劑包括脂肪酸鹽陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑中的一種或兩者，優選椰油酰甘氨酸鈉、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述助流劑包括滑石粉或微粉硅膠中的一種或兩者。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述片芯中所述潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸富馬酸鈉中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述包衣層中所述生物降解材料包括聚羥基烷酸酯(PHA)、聚-β-羥基丁酸酯(PHB)、羥基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)或羥基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述包衣層中所述增塑劑包括PEG、丙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯或鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或兩者以上的混合物。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的所述包衣層中所述抗粘劑包括滑石粉。具體的，在本專利技術的一些具體實施方案中，以質量份計，所述腸溶組合物包括如下組分：所述片芯:所述包衣層：在本專利技術的一些具體實施方案中，本專利技術的GLP-1類似物腸溶組合物的片芯可以是單層片，雙層片，也可以是膠囊。本專利技術還提供了所述腸溶組合物的的制備方法，包括如下步驟：步驟1：取處方量的所述GLP-1類似物、所述填充劑、所述崩解劑、所述pH值穩定劑、所述粘附劑、所述表面活性劑，再與所述助流劑和所述潤滑劑混合均勻，壓片，制得片芯；步驟2：取處方量的生物降解材料與溶劑混合后溶解，再與所述增塑劑、所述抗粘劑混合，制得包衣液；步驟3：在45～50℃的條件下，取所述包衣液霧化后包裹所述片芯，干燥除去全部溶劑，即得。在本專利技術的一些具體實施方案中，所述腸溶組合物的制備方法中所述生物降解材料與所述溶劑的質量比為(1～15)：100；所述溶劑包括乙醇、丙酮或氯仿中的一種或兩者以上的混合物。本專利技術采用新型的生物降解材料制備腸溶片，其主要特點是被結腸中的微生物所降解，生物降解材料為聚羥基烷酸酯(PHA)、聚-β-羥基丁酸酯(PHB)、羥基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、羥基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)。本專利技術增加結腸的生物利用度采用了兩種方案協本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種腸溶組合物，其特征在于，包括片芯和包衣層；所述包衣層包括生物降解材料，所述片芯包括GLP?1類似物、pH值穩定劑和/或表面活性劑。

【技術特征摘要】
1.一種腸溶組合物，其特征在于，包括片芯和包衣層；所述包衣層包括生物降解材料，所述片芯包括GLP-1類似物、pH值穩定劑和/或表面活性劑。2.根據權利要求1所述的腸溶組合物，其特征在于，所述生物降解材料包括聚羥基烷酸酯，聚-β-羥基丁酸酯，羥基丁酸戊酸共聚酯，羥基丁酸已酸共聚酯。3.根據權利要求1或2所述的腸溶組合物，其特征在于，所述pH值穩定劑包括碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉或酒石酸鈉中的一種或兩者以上的混合物。4.根據權利要求1至3任一項所述的腸溶組合物，其特征在于，所述表面活性劑選自脂肪酸鹽陰離子表面活性劑或非離子型表面活性劑。5.根據權利要求1至4任一項所述的腸溶組合物，其特征在于，所述片芯還包括填充劑、崩解劑、粘附劑或潤滑劑中的一種或兩者以上的混合物。6.根據權利要求1至5任一項所述的腸溶組合物，其特征在于，還包括增塑劑和/或抗粘劑。7.根據權利要求1至6任一項所述的腸溶組合物，其特征在于，以質量份計，包括如下組分：所述片芯:所述包衣層：生物降解材料1～15份增塑劑1～10份抗粘劑1～5份。8.根據權利要求1至7任一項所述的腸溶組合物，其特征在于，所述片芯中所述填充劑包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或纖維素中的一種或兩者以上的混合物；所述片芯中所述崩解劑包括交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉中的一種或兩者以上的混合物；所述片芯中所述pH值穩定劑包括碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭春蓮，徐春蓮，戴榮歡，陶安進，袁建成，
申請(專利權)人：深圳翰宇藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44