【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)文獻(xiàn)的交叉引用本申請要求2013年8月13日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/865,451和2014年5月22日提交的歐洲申請?zhí)?4305757.8的優(yōu)先權(quán)，其在本文以其整體通過提述并入。專利技術(shù)背景1型纖溶酶原激活劑抑制劑(PAI-1)是組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)(負(fù)責(zé)纖溶酶生成的關(guān)鍵絲氨酸蛋白酶)的主要抑制劑。PAI-1通過在血管區(qū)室中抑制纖溶酶原活化來調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解。纖維蛋白溶解是用于降解通過凝血級聯(lián)的活化而形成的纖維蛋白凝塊的嚴(yán)密協(xié)調(diào)的過程。凝血/纖維蛋白溶解平衡的失調(diào)導(dǎo)致異常的血液凝集事件，如流血或栓塞性疾病。PAI-1還是細(xì)胞周圍區(qū)室(血管內(nèi)的和組織的)中纖溶酶原活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，在所述區(qū)室中，受體結(jié)合的纖溶酶原主要通過與尿激酶受體(uPAR)結(jié)合的尿激酶活化。通過抑制細(xì)胞周圍的蛋白水解，PAI-1調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如胞外基質(zhì)(ECM)降解，生長因子活化和從ECM釋放，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活化，和細(xì)胞凋亡。近來，已通過PAI-1與輔因子(如玻璃粘連蛋白(vitronectin)，肝素，糖胺聚糖)、uPAR-尿激酶復(fù)合物或細(xì)胞受體(LRP：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白)或整聯(lián)蛋白(其影響細(xì)胞功能如粘附/解附、遷移、增殖和胞內(nèi)生物活性)的相互作用鑒定了其非蛋白酶依賴性作用。通過這些細(xì)胞機(jī)制和抗纖維蛋白溶解作用，已在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、纖維化、急性心肌梗塞和代謝疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和糖尿病...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種特異性結(jié)合PAI?1的分離的單克隆抗體，其包含：(a)重鏈框架區(qū)和重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含SEQ?ID?NO:34的重鏈CDR1區(qū)，含SEQ?ID?NO:33的重鏈CDR2區(qū)，和含SEQ?ID?NO:32的重鏈CDR3區(qū)；和(b)輕鏈框架區(qū)和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含SEQ?ID?NO:37的輕鏈CDR1區(qū)，含SEQ?ID?NO:145的輕鏈CDR2區(qū)，和含SEQ?ID?NO:35的輕鏈CDR3區(qū)。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.05.22 EP 14305757.8;2013.08.13 US 61/865,4511.一種特異性結(jié)合PAI-1的分離的單克隆抗體，其包含：
(a)重鏈框架區(qū)和重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含SEQIDNO:34的重鏈CDR1區(qū)，含
SEQIDNO:33的重鏈CDR2區(qū)，和含SEQIDNO:32的重鏈CDR3區(qū)；和
(b)輕鏈框架區(qū)和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含SEQIDNO:37的輕鏈CDR1區(qū)，含
SEQIDNO:145的輕鏈CDR2區(qū)，和含SEQIDNO:35的輕鏈CDR3區(qū)。
2.一種特異性結(jié)合PAI-1的分離的單克隆抗體，其包含：
(a)重鏈框架區(qū)和含SEQIDNO:86的重鏈可變區(qū)，和
(b)輕鏈框架區(qū)和含SEQIDNO:93的輕鏈可變區(qū)。
3.一種特異性結(jié)合PAI-1的分離的單克隆抗體，其包含：
(a)與權(quán)利要求2的抗體的重鏈可變區(qū)至少95％相同的重鏈可變區(qū)，和/或
(b)與權(quán)利要求2的抗體的輕鏈可變區(qū)至少95％相同的輕鏈可變區(qū)。
4.一種分離的單克隆抗體，其與權(quán)利要求1的抗體結(jié)合實(shí)質(zhì)上相同的表位。
5.一種特異性結(jié)合PAI-1的分離的單克隆抗體，其包含：
(a)重鏈框架區(qū)和重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含SEQIDNO:34的重鏈CDR1區(qū)，含
SEQIDNO:33的重鏈CDR2區(qū)，和含SEQIDNO:32的重鏈CDR3區(qū)；和
(b)輕鏈框架區(qū)和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含SEQIDNO:37的輕鏈CDR1區(qū)，含
SEQIDNO:36的輕鏈CDR2區(qū)，和含SEQIDNO:35的輕鏈CDR3區(qū)。
6.權(quán)利要求5的抗體，其中所述重鏈可變區(qū)包含SEQIDNO:6，且所述輕鏈可變區(qū)包含
SEQIDNO:7。
7.一種分離的單克隆抗體，其與權(quán)利要求5的抗體結(jié)合實(shí)質(zhì)上相同的表位。
8.一種特異性結(jié)合人PAI-1的人源化單克隆抗體，其中所述抗體包含：
(a)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:82的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:91的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(b)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:83的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:92的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(c)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:84的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:93的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(d)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:85的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:91的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(e)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:85的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:93的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(f)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:86的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:94的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(g)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:87的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:95的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(h)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:88的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:96的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(i)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:89的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:97的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(j)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:90的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:98的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(l)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:86的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:95的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；
(m)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:89的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:93的輕鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段；或
(n)重鏈和輕鏈，所述重鏈具有包含SEQIDNO:89的重鏈可變區(qū)，或其抗原結(jié)合片段，
且所述輕鏈具有包含SEQIDNO:95的輕鏈可變區(qū)，或其...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·普里茨克爾，P·格拉耶，A·拉克，M·馬蒂厄，C·R·摩根，N·包林，B·波里爾，C·達(dá)弗，F·迪非厄，H·李，D·科米諾斯，P·雅尼亞克，
申請(專利權(quán))人：賽諾菲，
類型：發(fā)明
國別省市：法國;FR
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