哌嗪取代的環(huán)己烷1,4-二胺制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及式（Ⅰ）的哌嗪取代的環(huán)己烷１，４－二胺及其要學(xué)上可接受的形式，作為α↓［１ａ］／α↓［１ｄ］腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑可治療良性前列腺肥大和下泌尿道癥狀。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及包括上述新化合物的藥物組合物，制備這些新化合物的新方法，作為醫(yī)藥的新用途以及治療方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】,4-二胺的制作方法
本專利技術(shù)涉及新化合物，更特別涉及治療良性前列腺肥大和/或下泌尿 道癥狀的選擇性ala/ald腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑的新哌溱取代的環(huán)己烷1,4 -二胺。本專利技術(shù)還涉及包括上述新化合物的藥物組合物，制備這些新化 合物的新方法，這些化合物作為c^/aw腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑的用途和作 為醫(yī)藥的新用途以及治療方法。
技術(shù)介紹
去甲腎上腺素和腎上腺素通過(guò)腎上腺素受體(ARs)發(fā)揮其生物學(xué) 活性，腎上腺素受體是許多重要治療藥物的靶點(diǎn)。ai-ARs在控制平滑 肌收縮中發(fā)揮主要作用并且在控制血壓、鼻充血、前列腺功能和其他過(guò) 程中發(fā)揮重要作用(Harrison等人，Trends Pharmacol Sd; 1991; 62 -67)。最初根據(jù)藥理學(xué)特性將a廣ARs分為兩種亞型ona和onb兩種亞型 (Morrow和Creese, Mol. Pharmacol; 1986; 29: 231 - 330; Mmneman 等，Mol. Pharmacol; 1988; 33: 509 - 514 )。已經(jīng)克隆了許多物種， 包括人的三種編碼不同cn-AR亞型(ala、 a比和(x!d)的基因(Schwimi 等，J.BiolChem; 1990; 265: 8183 - 8189; Ramarao等，J Biol Chem; 1992; 267: 21936 - 21945; Bruno等，Biochem Biophys Res Commun; 1991; 179: 1485 - 14卯)。根據(jù)對(duì)一系列拮抗劑化合物的相對(duì)親合力 可最好地地將這三種克隆oti - ARs相互區(qū)分。人們一致的意見(jiàn)是dh和 alb-ARs與藥理學(xué)上定義的ah和alb-ARs —致，而ald - ARs的功能 作用還不太清楚，雖然其似乎介導(dǎo)某些血管的收縮(Goetz等，Eur J Pharmacol; 1991; 272: R5 - R6 )。象其他ARs—樣，a! - ARs是G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，并且在大多數(shù)細(xì)胞中活化全部ai - ARs亞 型的主要功能性反應(yīng)是增加細(xì)胞內(nèi)Ca+增加。良性前列腺增生癥(BPH)是前列腺非惡性肥大并且使老年男性群體的很大一部分發(fā)生下泌尿道癥狀(LUTS)。將癥狀例如墜脹、尿遲 #是(hesitancy)、尿'淋〉、離、尿纟田i乾(weak stream )禾口不完全4非空(incomplete emptying)分為排泄癥狀或梗阻癥狀。梗阻癥狀主要是由于增大的前列 4泉的物理質(zhì)量(靜態(tài)分量(static component))和前列&，間質(zhì)和膀月先頸 平滑肌伸縮性的增加對(duì)尿道產(chǎn)生的壓力(動(dòng)態(tài)分量)(Caine, J Urol; 1986; 136: 1 -4)。與BPH有關(guān)的刺激性或貯尿癥狀是尿頻(frequency )、 尿急(urgency)、夜尿(nocturia)、排尿困難和燒灼感。患者對(duì)這些 癥狀的感受比才更阻癥狀更令人煩惱。當(dāng)尿流減少時(shí)，由于膀胱出口櫝， 阻，膀胱底周圍的壁增厚并且變得活動(dòng)過(guò)度。功能研究已經(jīng)證實(shí)通過(guò)W - ARs保持前列腺平滑肌伸縮性并且這些 受體介導(dǎo)梗阻的動(dòng)態(tài)分量。a!-AR拮抗劑已經(jīng)成功用于治療與BPH有 關(guān)的才更阻癥4犬(Jardin等，Scientific Communications Int; 1998; pp 559 -632)。此外。ala-AR亞型是人前列腺平滑肌中的主要a! - ARs并 且顯示介導(dǎo)該組織的收縮。雖然最初被介紹為抗高血壓藥，但是on-AR 拮抗劑在BPH治療中變得日益重要。ai - AR拮抗劑減少前列腺和下泌 尿道平滑肌伸縮性，由此松弛膀胱出口并增加尿流。非選擇性a廣阻滯 劑的主要缺點(diǎn)是它們不良反應(yīng)特性，特別是導(dǎo)致眩暈、體位性低血壓、 乏力和偶爾暈厥的血管擴(kuò)張。因此，需要阻滯下泌尿道的a! - ARs而不 會(huì)拮抗負(fù)責(zé)維持血管伸縮性的on - ARs。下泌尿道癥狀涉及很多因素。膀胱腎上腺素興奮由于(3-Ars支配 介導(dǎo)收縮的a!-ARs而導(dǎo)致松弛。膀胱收縮主要由毒蕈堿的受體介導(dǎo)。 一些研究表明on - ARs的貢獻(xiàn)增加了由于膀胱梗阻或其他病癥導(dǎo)致的膀 胱活動(dòng)過(guò)度(Perlberg等，Urology; 1982; 20: 524 - 527); Restorick 和Mundy， Br J Urol; 1989; 63: 32 - 35 ) 。 ^旦是，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)正 常膀胱和由于出口梗阻導(dǎo)致的肥厚膀胱之間的w - ARs受體功能沒(méi)有變 化(Smith和Chappie, Ne腦log Urodyn; 1994; 12: 414-415)。仍然 不清楚哪一種a! - ARs在人膀胱中占優(yōu)勢(shì)。 一項(xiàng)研究報(bào)道了在膀胱頂、 膀胱底和膀胱三角區(qū)中a!a亞型mRNA占優(yōu)勢(shì)(Walden等，JUrol; 1997; 157: 414 — 415)。另 一項(xiàng)報(bào)道發(fā)現(xiàn)ald亞型在mRNA和蛋白水平為 -ARs的66%，而(Xh,亞型為總量的34%，沒(méi)有關(guān)于a]b亞型的^E據(jù) (Malloy等，J Urol; 1998; 160: 937 - 943 )。僅選擇性拮抗ala - A亞型的藥物似乎對(duì)BPH刺激性癥狀幾乎沒(méi)有作用。報(bào)道了在臨床研究中放棄了一種ona亞型選擇性化合物，Ro-70004,當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)其治療這些癥 一大的歲爻力差(Blue等，Abstract5111 International Consultation on BPH ( June 25 -28) 2000)。在介導(dǎo)刺激性癥狀中涉及ald-ARs;但是這些ald-ARs的部4立是未殺口的(Piascik和Perez, J Pharmacol Exp Ther; 2001; 298: 403 _ 410)。研究證明了 on拮抗劑對(duì)貓膀胱交感神經(jīng)和體流出的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制作用(Danuser和Thor， JUrol; 1995; 153: 1308 - 1312; Ramage和Wyllie， Eur J Pharmacol; 1995; 294: 645 — 650)。鞘內(nèi)施 用多沙唑。秦引起正常大鼠和具有出口梗阻繼發(fā)的膀胱肥大的大鼠排尿 壓力減少(Ishizuka等，Br J Pharmacol; 1996; 117: 962 - 966)。這些 效果可能是由于脊髓和神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)活性的降低。其他使用具有膀 胱活動(dòng)過(guò)度癥的自發(fā)性高血壓大鼠的研究證明了僅鞘內(nèi)提供w-AR拮 抗作用使排尿恢復(fù)正常(Persson等，Am J Physiol; 1998; 275: R1366-1373， Steers等，1999; Exp Physiol; 84: 137 - 147)。在膀胱附近 動(dòng)脈內(nèi)施用拮抗劑，或切除周圍去甲腎上腺素能神經(jīng)對(duì)于這些動(dòng)物的膀 胱活動(dòng)過(guò)度癥沒(méi)有作用表明脊髓的a!-ARs控制膀胱活動(dòng)。脊推om-ARs 對(duì)于人BPH癥狀的藥理學(xué)治療也可能是重要的靶點(diǎn)。在人體中發(fā)現(xiàn) 全部三種o^-AR亞型，卩旦是ond亞型mRNA的存在水平是其他亞型的 兩倍，特別是在腹側(cè)骶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和自主副交感神經(jīng)路徑(Stafford -Smith等，本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式（Ⅰ）的化合物＊＊＊及其藥學(xué)上可接受的形式，其中Ｒ↓［１］選自：（１）芳基，（２）芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（３）Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基，（４）Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基Ｃ↓［１－８］烷基，（５）雜芳基，（６）雜芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（７）雜環(huán)基，和（８）雜環(huán)基－Ｃ↓［１－８］烷基其中，每個(gè)芳基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基未取代或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自由以下的取代基取代（ｉ）Ｃ↓［１－８］烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｉｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｉｖ）鹵代－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｖ）鹵代－Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｖｉ）羥基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｖｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基－羰基，（ｖｉｉｉ）由選自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基取代的ＳＯ↓［２］，（ｉｘ）未取代的氨基或由Ｃ↓［１－８］烷基單取代或雙取代的氨基，（ｘ）氰基，（ｘｉ）鹵素，（ｘｉｉ）羥基，（ｘｉｉｉ）硝基，（ｘｉｖ）未取代的氨基－Ｃ↓［１－８］烷基或由Ｃ↓［１－８］烷基在氨基上單取代或二取代的氨基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖ）芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖｉ）芳基－Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｘｖｉｉ）雜芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖｉｉｉ）雜環(huán)基－Ｃ↓［１－８］烷基；（ｘｉｘ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基取代的Ｃ（Ｏ），（ｘｘ）由選自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基取代的Ｓ（Ｏ），（ｘｘｉ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的兩個(gè)取代基在氮上取代的Ｃ（Ｏ）Ｎ，（ｘｘｉｉ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的兩個(gè)取代基在氮上取代的ＳＯ↓［２］Ｎ，（ｘｘｉｉｉ）由選Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基在硫上取代的ＮＨＳＯ↓［２］，（ｘｘｉｖ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基在羰基上取代的ＮＨＣ（Ｏ），（ｘｘｖ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的兩個(gè)取代基在氮上取代的ＮＨＳＯ↓［２］Ｎ，（ｘｘｖｉ）由選自氫、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的兩個(gè)取代...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G丘，S李，PJ康諾利，VL普利托，J劉，SA米德?tīng)栴D，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：詹林藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：BE[比利時(shí)]