一種從牛蒡中分離提取的化合物作為STAT3抑制劑的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種從牛蒡中分離提取的化合物作為STAT3抑制劑的用途?；衔?I)可用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物中。化合物(I)與多西紫杉醇組成于治療三陰性乳腺癌的復(fù)方制劑使用。牛蒡子苷元在細(xì)胞和動物荷瘤模型中顯著抑制STAT3的磷酸化，對其它正常組織無明顯毒副作用。具有劑量適中，療效顯著，作用靶點(diǎn)明確，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上具有廣泛抗癌應(yīng)用前景。本發(fā)明專利技術(shù)復(fù)方制劑具有較低的毒副作用。由于牛蒡子苷元本身毒性很低，牛蒡子苷元與多西紫杉醇作為組合物使用，在達(dá)到同樣的抗癌療效的情況下，可以顯著降低多西紫杉醇的用量，這樣可以進(jìn)一步降低多西紫杉醇帶來的毒副作用。

Use of compounds extracted from burdock as STAT3 inhibitors

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to the use of a compound extracted and extracted from burdock as a STAT3 inhibitor. Compounds (I) may be useful in the treatment of three negative breast cancer drug compositions. Combination of compound (I) and docetaxel in the treatment of three negative breast cancer. Fructus Arctii aglycone significantly inhibited the phosphorylation of STAT3 in cell and animal tumor model, no significant side effects on other normal tissues. The invention has the advantages of moderate dosage, obvious curative effect, definite target and little side effect, and is widely used in clinic. The compound preparation of the invention has low toxic and side effects. The arctigenin itself is of low toxicity, arctigenin and docetaxel as a composition used in reaching the same antitumor effect, can significantly reduce the dosage of docetaxel, which can further reduce the side effects of docetaxel.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及一種從牛蒡中分離提取的化合物作為STAT3抑制劑的用途。
技術(shù)介紹
乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，全世界每年約有1400000女性罹患乳腺癌，450000死于此病。在我國，乳腺癌以每年3％的速度急增，并且發(fā)病年齡比西方國家年輕10-15歲。三陰性乳腺癌(triple-negativebreastcancers，TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER2)均陰性的一種特殊類型乳腺癌，約占所有乳腺癌的15％-20％。轉(zhuǎn)移是TNBC的主要特點(diǎn)，也是患者死亡的重要原因，尋找與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因并進(jìn)行有效干預(yù)，對于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療，提高患者生存率具有重要的意義。STAT3(signaltransducerandactivatoroftranscription-3，STAT3)即細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，是一種將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，可被磷酸化而激活，成為活化的STAT3即pSTAT3，參與細(xì)胞的生長，增殖，凋亡等一系列重要的病理生理過程，正常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中STATs的激活是快速而短暫的，STAT3的激活對于細(xì)胞的生長、凋亡、細(xì)胞周期的調(diào)控都有重要的影響，而Stat3自身又受到細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控。STAT3是IL-6/JAK、EGFR、Src等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號通道匯集的焦點(diǎn)，在多種腫瘤細(xì)胞和組織中都有過度激活，如乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌和白血病等血液系統(tǒng)腫瘤。STAT3激活后誘導(dǎo)上述與細(xì)胞增殖、分化、生存、凋亡密切相關(guān)的關(guān)鍵基因的異常表達(dá)，通過各種途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化，阻礙細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出致癌作用，因此STAT3已被認(rèn)為是一種癌基因。針對腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的因子尋找特異結(jié)合并抑制其活性的化合物，對腫瘤的機(jī)理研究以及治療都具有積極意義。牛蒡子苷元是一種從牛蒡中分離提取的天然化合物，分子式為C21H24O6。牛蒡子苷元對STAT3的作用、作為組合藥物對三陰性乳腺癌有沒有治乳腺癌療效果，目前均沒有報(bào)道。由此可見，尋求一種可作為STAT3抑制劑的化合物，使其針對三陰性乳腺癌能夠有效治療，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)難題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)為了解決上述技術(shù)問題，提供一種從牛蒡中分離提取的化合物作為STAT3抑制劑的用途，其對腫瘤的機(jī)理研究以及治療都具有積極意義。為了達(dá)到上述技術(shù)效果，本專利技術(shù)的技術(shù)方案包括：一種從牛蒡中分離提取的結(jié)構(gòu)如下的化合物(I)在制備STAT3抑制劑中的用途，所述的化合物(I)為牛蒡子苷元。進(jìn)一步的，含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用于降低STAT3的磷酸化水平。進(jìn)一步的，含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用于降低STAT3第705位酪氨酸處的磷酸化水平。進(jìn)一步的，化合物(I)在制備用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物中的用途。進(jìn)一步的，化合物(I)和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分混合制備用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物。進(jìn)一步的，化合物(I)與多西紫杉醇組成用于治療三陰性乳腺癌的復(fù)方制劑。進(jìn)一步的，所述的用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物和復(fù)方制劑的劑型均包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、注射液或緩釋劑中的任一種。本專利技術(shù)的有益效果包括：第一，牛蒡子苷元在細(xì)胞和動物荷瘤模型中顯著抑制STAT3的磷酸化，對其它正常組織無明顯毒副作用。具有劑量適中，療效顯著，作用靶點(diǎn)明確，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上具有廣泛抗癌應(yīng)用前景。第二，與單獨(dú)使用牛蒡子苷元、紫杉醇相比，本專利技術(shù)提供的化合物(I)與多西紫杉醇組成用于治療三陰性乳腺癌的復(fù)方制劑在治療三陰性乳腺癌方面具有顯著的協(xié)同抗癌作用。第三，本專利技術(shù)復(fù)方制劑具有較低的毒副作用。由于牛蒡子苷元本身毒性很低，牛蒡子苷元與多西紫杉醇作為組合物使用，在達(dá)到同樣的抗癌療效的情況下，可以顯著降低多西紫杉醇的用量，這樣可以進(jìn)一步降低多西紫杉醇帶來的毒副作用。附圖說明圖1所示為本專利技術(shù)牛蒡子苷元抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞中STAT3磷酸化水平檢測圖。圖2所示為本專利技術(shù)牛蒡子苷元抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-468細(xì)胞中STAT3磷酸化水平檢測圖。圖3所示為本專利技術(shù)核質(zhì)分離檢測牛蒡子苷元抑制MDA-MB-231細(xì)胞中STAT3的轉(zhuǎn)錄活性圖。圖4所示為本專利技術(shù)核質(zhì)分離檢測牛蒡子苷元抑制MDA-MB-468細(xì)胞中STAT3的轉(zhuǎn)錄活性圖。圖5所示為為本專利技術(shù)牛蒡子苷元和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的作用效果對比圖。圖6所示為為本專利技術(shù)牛蒡子苷元和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗三陰性乳腺癌MDA-MB-468細(xì)胞的作用效果對比圖。具體實(shí)施方式下文將結(jié)合具體附圖詳細(xì)描述本專利技術(shù)具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)注意的是，下述實(shí)施例中描述的技術(shù)特征或者技術(shù)特征的組合不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是孤立的，它們可以被相互組合從而達(dá)到更好的技術(shù)效果。一種從牛蒡中分離提取的結(jié)構(gòu)如下的化合物(I)在制備STAT3抑制劑中的用途，所述的化合物(I)為牛蒡子苷元。含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用于降低STAT3的磷酸化水平。進(jìn)一步的，含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用于降低STAT3第705位酪氨酸處的磷酸化水平?；衔?I)在制備用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物中的用途。進(jìn)一步的，化合物(I)和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分混合制備用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物?；衔?I)與多西紫杉醇組成用于治療三陰性乳腺癌的復(fù)方制劑。所述的用于治療三陰性乳腺癌的藥物組合物和復(fù)方制劑的劑型均包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、注射液或緩釋劑中的任一種。下述實(shí)施例中的人三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468及均購買自ATCC。實(shí)施例1牛蒡子苷元抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞中p-STAT3-tyr(705)的激活檢測實(shí)驗(yàn)具體實(shí)施方法如下：按照如下方法得到四種經(jīng)過不同濃度的天然化合物牛蒡子苷元(Atn)處理的MDA-MB-231細(xì)胞：將MDA-MB-231和MDA-MB-468細(xì)胞分別分為四組，一組MDA-MB-231(或MDA-MB-468)細(xì)胞在含10％胎牛血清的L-15培養(yǎng)基(在L-15培養(yǎng)基(Gibco)中加入胎牛血清(Hyclone)至胎牛血清的體積濃度為10％得到的培養(yǎng)基)中在37℃培養(yǎng)24小時(shí)，收集MDA-MB-231細(xì)胞，得到0M的牛蒡子苷元本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種從牛蒡中分離提取的結(jié)構(gòu)如下的化合物(I)在制備STAT3抑制劑中的用途，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種從牛蒡中分離提取的結(jié)構(gòu)如下的化合物(I)在制備STAT3抑制劑中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用
于降低STAT3的磷酸化水平。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，含有化合物(I)的STAT3抑制劑，可用
于降低STAT3第705位酪氨酸處的磷酸化水平。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，化合物(I)在制備用于治療三陰性乳腺
癌的藥物組合物中的用...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉瑩，李珊，李健，郭陽，唐微，汪選斌，
申請(專利權(quán))人：湖北醫(yī)藥學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：湖北;42