一種大規模合成 ( 3 R ) - 3 - ( 2 , 3 -二氫苯并呋喃 - 5 -基 ) - 1 , 2 , 3 , 4 -四制造技術

本發明專利技術涉及一種大規模立體選擇性制備（３Ｒ）－３－（２，３－二氫苯并呋喃－５－基）－１，２，３，４－四氫吡咯并［３，４－ｂ］喹啉－９－酮的有效方法和用來制備作為治療勃起功能障礙的有效和選擇性ＰＤＥ５抑制劑的苯并呋喃基吡咯并喹諾酮的關鍵中間體，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,2,3,4-四氫吡咯并喹啉-9 ...的制作方法
本專利技術涉及一種大規模立體選擇性制備(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并喹啉-9-酮的有效方法和用來制備作為治療勃起功能障礙的有效和選擇性PDE 5抑制劑的苯并呋喃基吡咯并喹諾酮的關鍵中間體，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。
技術介紹
在2001年11月22日公布的WO 01/87882中，公開了一些可作為磷酸二酯酶抑制劑使用的取代的吡咯并吡啶酮衍生物。還公開了一些制備該吡咯并吡啶酮衍生物的方法。 在WO 01/87882家族中的專利和出版物包括美國專利6,818,646和美國專利6,635,638；2005年5月26日公布的美國專利申請2005/0113402(A1)；2004年3月24日公布的美國專利申請2004/0044021(A1)；和2002年1月24日公布的美國專利申請2002/0010183(A1)；它們在本文中為各種目的被全文引用作為參考。 其中所述的意義的化合物是化合物65(稱作#65，在所述的WO01/87882第74頁實施例50A中提到)和化合物136(稱作#136，在所述的WO 01/87882第101頁實施例92中提到)。在這些化合物的合成中，一種重要的中間體是(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并喹啉-9-酮化合物，它具有下面所示的化學式(A)。 在Tetrahedron Letters 2002，43，8941-8945中報道了經由Pictet-Spengler和Winterfeldt反應合成光學純的吡咯并喹啉酮。在該文中，用來除去手性輔助基團的催化加氫條件產生5-15％的過度還原的副產物，所要產物為94％e.e.，它需要另外用手性HPLC純化以提高終產物的光學純度(≥97％e.e.)。因此，需要一種適合大規模制造式I化合物的有效的對映選擇性的合成方法。 本專利技術的合成途徑在許多方面是優越的。起始物色胺和2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛是市場上可購得的并且價廉；而且本途徑不需要用色譜純化法來純化中間體和最終產物。再者，用來分離(R)-對映異構體和(S)-對映異構體的拆解劑N-乙酰-D-亮氨酸可以以高的化學純度和對映體純度回收。富集著(S)-對映體的混合物被差向異構化，以高(＞93％)產率形成接近外消旋的混合物，將其用再循環的拆解劑拆解，得到具有高化學純度和對映體純度的另外33±3％產率所要的(R)-對映體。所有的方法都是可放大和可重復的。 專利技術概要 本專利技術涉及一種用于有效地對映選擇性合成通式I化合物的簡單實用的工業方法和一種有效的制造方法 其中 X選自-CH2-，NH，O和S； R選自H，C1-10烷基，被C1-6烷氧基取代的C1-10烷基，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環、C(O)-C1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C1-10烷基。 本專利技術提供了一種方法，它包括作為第一步驟的容易得到的色胺與式II的醛縮合形成式XI的席夫堿。 式XI的席夫堿的形成可以在合適的溶劑中，例如在二甲苯、甲苯或其它與水共沸的溶劑中進行。 優選利用捕集器，例如Dean-Stark裝置，除去反應期間形成的水。當縮合步驟完成時，可以利用例如減壓蒸發法除去溶劑。 對于隨后的關環反應，可以將式XI的席夫堿溶在合適的溶劑例如二氯甲烷中。加入適當的酸，優選強布朗斯臺德酸或Lewis酸，例如三氟乙酸，作為催化劑。 此反應進行的溫度和時間應當足以環化形成式III代表的四氫-β-咔啉衍生物。合適的溫度與使用的溶劑有關。例如，可以使用最高達60℃的溫度，優選低于50℃。在后處理之后，形成的式III四氫-β-咔啉衍生物可以被分離和純化。反應優選在惰性氣氛例如氮氣氛下進行。所形成的式III的四氫-β-咔啉衍生物是式XII的(R)-對映體和式XIII的(S)-對映體的外消旋混合物。 下一步是式III代表的四氫-β-咔啉衍生物與化學計量數量的N-乙酰-D-亮氨酸在有機溶劑，優選極性溶劑，例如醇，如甲醇中反應。最好是，將混合物在某個溫度加熱一段時間，其足以產生具有高化學純度和對映體純度的式IV化合物的(R)-對映體鹽。該(R)-對映體以晶態固體形式制得，它基本上不含(S)-對映體。母液中含有式IV的(R)-對映體鹽和式VI的(S)-對映體鹽的混合物，它富集著(S)-對映體。 合適的加熱溫度范圍的實例是在30至80℃的溫度范圍內。本專利技術的一個實例是反應溫度在約40℃至約70℃的范圍內。式III的中間體可以加到反應混合物中，優選在一定的時間內分批加入。我們出乎意料地發現，式III的中間體可以用N-乙酰-D-亮氨酸拆解。用此方法得到亮的對映體過量。 本專利技術的一個實例是對映體過量為約80％。另一實例是對映體過量為約90％。又一實例是對映體過量為約95％。另一實例是對映體過量為約97％或更高。 如果反應不產生預期的對映體過量，則可利用重新漿化法得到較純的物質。 所形成的母液可以保存用于一個循環過程。在分離出所要的鹽以后，可以將母液濃縮至干，形成的固體物質可溶于適當的溶劑例如二氯甲烷中。加入適當的堿，例如堿金屬氫氧化物，如NaOH。該堿可以以在水中的一定濃度(例如1N)的溶液的形式加入。 形成的反應混合物可以攪拌適當時間。適當時間是例如5-30分鐘，優選約15分鐘。在相分離后，可將有機相濃縮至干，放在一邊用于差向立體異構化。水相可冷卻至約0-15℃，然后用合適的酸，例如氫鹵酸，如鹽酸，將其酸化。酸優選是濃酸形式，以便可達到約為1的pH值。然后攪拌該酸性水溶液。濃酸的加入通常是一個放熱過程，應緩慢進行。 形成的固體可被分離并適當洗滌，例如在較低溫度下用水(優選去離子水)洗。該固體可以用例如抽氣法干燥，放置在真空度約為146-210hPa的烘箱中。干燥箱內的溫度約為30-90℃，優選在60℃左右干燥適當時間。適當時間是從約4小時至約24小時。本專利技術的一個實例是16小時。 所得到的固體是足夠純的拆解劑N-乙酰-D-亮氨酸，它可再次使用而無需進一步純化。當在較大的規模上，例如在工業規模應用本專利技術方法時，這會很有利。 本專利技術的其它創造性方面之一是式VI的中間體變為式V中間體的差向異構化。當在較大規模，尤其是工業規模上應用本專利技術的方法是，這一差向異構化會很有利。由于不想要的對映體可以轉化成所要的對映體，于是增加了本專利技術方法的經濟優勢。 在回收N-乙酰-D-亮氨酸的加工步驟中所述的從有機相回收到固體，可以懸浮在適當的溶劑，例如非極性溶劑，如二氯甲烷中。 該懸浮液可以在惰性氣氛例如氮氣下攪拌。優選將懸浮液冷卻至約0-15℃，最好是約10℃。然后可以向混合物中加入酸，例如三氟乙酸。該酸最好是在一段適當的時間內加入，而不是一次全加入。加完酸后，可將反應混合物加熱。溫度取決于所用的溶劑。 例如，當使用二氯甲烷時，可以將反應混合物加熱至混合物的沸點，即，約40℃，從而使該溫度得以在回流下保持適當的一段時間。適當的一段時間可本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備式Ⅰ化合物或其鹽的方法＊＊＊Ⅰ其中Ｘ選自－ＣＨ↓［２］－，ＮＨ，Ｏ和Ｓ；Ｒ選自Ｈ，Ｃ↓［１－１０］烷基，被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）－芳基、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ（Ｏ）Ｏ－芳基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，其中使用Ｎ－乙酰－Ｄ－亮氨酸。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：X李，S勒邁爾，I馬科，A威廉森斯，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：BE[比利時]