具有HM74A受體活性的藥物制造技術

選自式（Ⅰ）化合物及其生理學功能的衍生物中的實體，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］選自：氫以及可任選被一個或多個選自ＣＮ和ＣＦ↓［３］中的基團取代的Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｒ↑［２］選自：未被取代的Ｃ↓［３－１０］烷基、被一個或多個選自氟和ＣＮ中的基團取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［５］鏈烯基、直鏈Ｃ↓［４］鏈烯基、以及被環烷基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　和Ｒ↑［３］選自鹵素和ＣＮ；　　　　條件是：　　　　（ｉ）當Ｒ↑［３］表示Ｃｌ，且Ｒ↑［１］表示乙基時，Ｒ↑［２］不是丙基；　　　　（ｉｉ）當Ｒ↑［３］表示Ｂｒ，且Ｒ↑［１］表示丙基時，Ｒ↑［２］不是丙基；　　　　（ｉｉｉ）當Ｒ↑［３］表示Ｃｌ或Ｂｒ，且Ｒ↑［１］表示丁基時，Ｒ↑［２］不是丁基；以及　　　　（ｉｖ）當Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］ＣＮ或（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＦ↓［３］時，Ｒ↑［２］不是支鏈烷基。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利說明具有HM74A受體活性的藥物 本專利技術涉及為黃嘌呤衍生物的治療活性化合物，制備所述衍生物的方法，含有所述活性化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療、特別是在治療由HM74A受體激活不足(under-activation)所引起的疾病或者受益于激活HM74A受體的疾病中的用途。 血脂障礙是用于描述個體脂蛋白異常的統稱。在臨床上，用于治療患有血脂障礙以及由此引發的心血管疾病高危患者的主要化合物類型是斯特汀(statins)、貝特類(fibrates)、膽汁酸結合樹脂以及煙酸。煙酸(Niacin，維生素B)在臨床上用于治療患有不同形式的血脂障礙的患者已超過40余年。煙酸的主要作用模式是通過抑制對激素敏感的甘油三酯脂肪酶(HSL)，使得血漿非酯化脂肪酸(NEFA)減少，進一步降低了肝臟脂肪代謝，從而減少LDL和VLDL(低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)輸出。據信VLDL水平降低可以降低膽固醇脂轉移蛋白(CETP)活性，導致HDL(高密度脂蛋白)水平升高，這可能是觀察到心血管受益的原因。因此，煙酸對脂蛋白產生了非常令人滿意的改變；降低了VLDL和LDL水平而同時升高了HDL水平。另外還證實煙酸具有調節疾病的優勢，可以減輕動脈粥樣硬化病變的惡化并促進其復原，以及在多個試驗中還減少了引發心血管事件的次數。 采用煙酸治療所觀察到的HSL抑制作用是通過細胞內環磷腺苷(cAMP)減少來調節，而細胞內環磷腺苷(cAMP)減少是由G-蛋白介導的腺苷酸環化酶抑制作用引起的。最近，已經鑒定G-蛋白偶聯的受體HM74和HM74A是煙酸的受體(PCT專利申請WO02/84298；Wise等人.J Biol Chem.，2003，278(11)，9869-9874)。人HM74A的DNA序列可在Genbank中找到；登錄號AY148884。其它兩篇論文支持了上述發現(Tunaru等人.Nature Medicine，2003，9(3)，352-255和Soga等人.Biochem Biophys Res Commun.，2003，303(1)364-369)，但是其中所用術語有細微差異。在Tunaru的論文中，所稱人HM74實際上是HM74A，而在Soga的論文中，HM74b就是HM74A。轉染表達HM74A和/或HM74的細胞在曝露于煙酸之后，獲得了引發GiG-蛋白介導響應的能力。在缺乏HM74A(m-PUMA-G)同系物的小鼠中，煙酸不能降低血漿NEFA水平。 現有技術中已經合成并公開了某些黃嘌呤衍生物。例如，EP0389282公開了用作腦血管障礙的潛在調節劑的黃嘌呤衍生物。Jacobson等人在J.Med.Chem.，1993，36，2639-2644中證實大量的黃嘌呤衍生物均為腺苷受體拮抗劑。 目前我們發現一類黃嘌呤衍生物，它是煙酸受體HM74A的選擇性激動劑，因而其在治療、預防和抑制由該受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病中是有益的。 專利技術概述 本專利技術提供了具有治療活性的黃嘌呤衍生物以及所述衍生物在治療、特別是在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病中的用途，所述疾病特別是脂類代謝疾病包括血脂障礙或高脂蛋白血癥例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙(mixed dyslipidaemia)，心力衰竭，血膽脂醇過多癥(hypercholesteraemia)，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、和高甘油三酯血癥。本專利技術化合物同樣還可以用作冠狀動脈疾病，血栓癥，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和中風，以及與II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐受性、高脂血癥、神經性厭食癥、肥胖癥有關的心血管適應癥的治療劑。本專利技術化合物還可用于治療如下面所述的各種炎性疾病或病癥。 本文所述的各種中間體、制劑、方法以及步驟構成了本專利技術另一方面。 專利技術詳述 根據本專利技術一方面，提供了式(I)化合物及其生理學功能的衍生物， 其中 R1選自氫以及可任選被一個或多個選自CN和CF3中的基團取代的C1-4烷基； R2選自未被取代的C3-10烷基、被一個或多個選自氟和CN中的基團取代的C1-10烷基、C5鏈烯基、直鏈C4鏈烯基、以及被環烷基取代的C1-4烷基； 和R3選自鹵素和CN； 條件是 (i)當R3表示Cl，且R1表示乙基時，R2不是丙基； (ii)當R3表示Br，且R1表示丙基時，R2不是丙基； (iii)當R3表示Cl或Br，且R1表示丁基時，R2不是丁基；以及 (iv)當R1表示C1-4烷基、CH2CN或(CH2)3CF3時，R2不是支鏈烷基。 本專利技術化合物可用于治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益于激活該受體的疾病，特別是脂類代謝疾病包括血脂障礙或高脂蛋白血癥例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多癥，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、和高甘油三酯血癥。本專利技術化合物同樣還可以用作冠狀動脈疾病，血栓癥，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和中風，以及與II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐受性、高脂血癥、神經性厭食癥、肥胖癥有關的心血管適應癥的治療劑。本專利技術化合物同樣也可以用作HM74A的激動劑或部分激動劑(HM74A調節劑)。 在具體實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、CH2CN和(CH2)3CF3；在更具體的實施方案中，R1選自氫和甲基。 在部分實施方案中，R2選自未被取代的C3-10烷基、被一個或多個CN取代基取代的C1-6烷基、被一個或多個氟取代基取代的C1-10烷基、C5鏈烯基、直鏈C4鏈烯基、以及被環烷基取代的C1-4烷基。具體地，R2選自未被取代的C3-10烷基；(CH2)1-5CN；被一個或多個氟取代基取代的C2-5烷基；C5鏈烯基；以及被環烷基取代的C1-4烷基。更具體地，R2選自未被取代的C4-6正烷基，例如戊基；(CH2)1-3CN，例如(CH2)CN或(CH2)3CN；具有一個或多個氟取代基的C3-4烷基，特別是其中末端碳完全用氟飽和的C3-4烷基，例如(CH2)2-3CF3；以及C5鏈烯基，特別是其中僅有一個雙鍵的C5鏈烯基，例如其中雙鍵位于第四個和第五個碳之間的C5鏈烯基(末端鏈烯基)。 在具體實施方案中，R3表示鹵素。更具體地，R3選自氯和溴。最具體地，R3表示氯。 應該理解的是，本專利技術包括這些具體實施方案的任何組合，并且覆蓋上述具體取代基的所有組合。 具體的本專利技術化合物包括 (8-氯-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙腈， 3-丁基-8-氯-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-溴-1-甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-(3，3，3-三氟丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-1-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮， 3-丁基-8-氯-1-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：伊凡·L·平托，沙扎德·S·拉曼，內維爾·H·尼科爾森，
申請(專利權)人：史密絲克萊恩比徹姆公司，
類型：發明
國別省市：