一種合成1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯的方法技術

一種合成1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯的方法，步驟包括：將3?氯?1，2?丙二醇與1，3?二氟苯混合、加催化劑，室溫反應6?10h、升溫50?70℃反應2?4h；在5～?5℃下將混合物加入到鹽酸溶液中攪拌均勻用二氯甲烷作為萃取劑萃取3?5次，萃取液用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水洗滌一次；無水Na2SO4干燥過濾，蒸發二氯甲烷得1?氯?2?(2，4?二氟苯基)?3?丙醇；1?氯?2?(2，4?二氟苯基)?3?丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流10?16h；水洗至中性用無水Na2SO4干燥后過濾，蒸餾得目標產物；合成路徑為：

Method for synthesizing 1- (1- chloromethyl vinyl) -2, 4- two fluorine

A synthetic 1- (1- methyl vinyl chloride) method, -2, 4- two - steps include: 3- chloro -1, propylene glycol and 2- 1, 3- two - mixing, catalyst, reaction temperature, room temperature 6-10h 50-70 DEG C 2-4h; in 5 ~ -5 deg. the mixture added to hydrochloric acid solution stir with dichloromethane as extractant 3-5, extraction liquid with saturated NaHCO3 solution, water, saturated salt water washing once; anhydrous Na2SO4 dry filtration, evaporation of 1- chloro -2- dichloromethane (2 4-, two -3- difluorophenyl) propyl alcohol; 1- chloro -2- (2 4-, two -3- propanol and KHSO4 difluorophenyl) join in chlorobenzene, refluxing 10-16h; drying with anhydrous Na2SO4 filtered distilled water to neutral, target product; synthesis path:.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及泊沙康唑中間體合成
，具體設計一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。
技術介紹
泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，結構式如下式所示：由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國FDA批準上市，是一種高親脂性廣譜三唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛)，口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口咽部念珠菌感染。1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯是合成泊沙康唑的中間體，其結構式如下式所示：歐洲專利EP2789610(A1)、世界專利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：該方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生產成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應。該反應需要無水無氧條件，難于操作，不易實現工業化生產。
技術實現思路
本專利技術針對上述現有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現工業化生產，且后處理簡單，操作簡便的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。為了解決上述技術問題，本專利技術采用的技術方案為：一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，該合成方法的步驟包括：(1)將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均勻，然后邊攪拌邊分批加入催化劑，加完后室溫下反應6-10小時；然后反應體系升溫到50-70℃繼續反應2-4小時；反應完畢后，在5～-5℃下將反應體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作為萃取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；(2)將步驟(1)制備的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流10-16小時；反應完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，濾液減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀目標產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。上述一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，合成路徑為：本專利技術步驟(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化劑的摩爾比為：1～1.2:1:1～1.2；優選為1:1:1；催化劑可以是三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等路易斯酸中的一種，也可以是濃硫酸。本專利技術步驟(1)分批加入催化劑可以分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應混合物過于粘稠，難以攪拌等問題的出現。本專利技術步驟(1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇計，3-氯-1，2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml(即100ml鹽酸溶液對應0.05-0.2mol的3-氯-1，2-丙二醇)，優選為0.1mol/100ml。本專利技術步驟(1)中每次二氯甲烷的萃取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5:3，優選為2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l濃度的鹽酸溶液，則后續二氯甲烷每次的萃取量為200ml。本專利技術步驟(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀的摩爾比為1:1—1.5，優選為1:1.1。本專利技術步驟(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯對應加入0.15-0.30mol的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇)；優選為0.2mol/300ml。本專利技術的優點和有益效果：1.本專利技術首次采用將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯作為原料，分兩步制備出合成泊沙康唑的中間體——1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；制備過程既不采用價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，從而充分降低了生產成本；而且制備工藝更為溫和、易于操作，沒有傳統工藝格氏反應需要的無水無氧條件，更加易于操作，容易實現工業化生產。2.本專利技術制備的產物，后處理簡單，僅僅需要洗滌、干燥、減壓蒸餾，即可獲得最終產物，收率高。具體實施方式下面通過實施例進一步詳細描述本專利技術，但本專利技術不僅僅局限于以下實施例。實施例11、將3-氯-1，2-丙二醇(33.16g，0.30mol)與1，3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在0℃下混合均勻后邊攪拌邊分5批共加入三氯化鋁(40.00g，0.30mol)，加完后室溫下反應8小時，然后升溫到60℃繼續反應3小時。反應完畢后在0℃下將混合物小心加入到300ml濃度為2mol/l的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷層，用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次。有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，產率82％。2、將1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇41.32g(0.20mol),硫酸氫鉀29.96g(0.22mol)加入到300ml氯苯中，加熱回流14小時。反應完畢后氯苯層水洗至中性，無水Na2SO4干燥后過濾，減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯32.06g(0.17mol)，產率85％。實施例21、將3-氯-1，2-丙二醇(26.53g,0.24mol)與1，3-二氟苯(22.82g,0.20mol)在0℃下混合均勻后邊攪拌邊分4批共加入三氯化鐵(0.24mol)，加完后室溫下反應8小時，然后升溫到60℃繼續反應3小時。反應完畢后在0℃下將混合物小心加入到200ml濃度為2mol/l的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷層，用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次。有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯的方法，其特征在于：合成步驟包括：(1)將3?氯?1，2?丙二醇與1，3?二氟苯在5～?5℃下混合均勻，然后邊攪拌邊分批加入催化劑，加完后室溫下反應6?10小時；反然后應體系升溫到50?70℃繼續反應2?4小時；反應完畢后，在5～?5℃下將反應體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作為萃取劑萃取3?5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1?氯?2?(2，4?二氟苯基)?3?丙醇；(2)將步驟(1)制備的1?氯?2?(2，4?二氟苯基)?3?丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流10?16小時；反應完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，濾液減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀目標產物1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯。

【技術特征摘要】
1.一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：合成步驟包括：
(1)將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均勻，然后邊攪拌邊分批加入
催化劑，加完后室溫下反應6-10小時；反然后應體系升溫到50-70℃繼續反應2-4小時；反應
完畢后，在5～-5℃下將反應體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作為萃
取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水
分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產
物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；
(2)將步驟(1)制備的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱
回流10-16小時；反應完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，濾液減壓蒸
餾除掉氯苯后得油狀目標產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。
2.根據權利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
合成路徑為：
3.根據權利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
步驟(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化劑的摩爾比為1～1.2:1:1～1.2；催化劑分
為4-6批加入。
4.根據權利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
步驟(1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液...

【專利技術屬性】
技術研發人員：駱成才，危鳳，庫拉里，
申請(專利權)人：寧波新凱生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33