N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物的合成方法技術

這里所要求保護的本發明專利技術提供了一種在存在硫酸鎂的情況下在含水環丁砜或含水吡啶中用高錳酸鉀將Ｎ－（５－烷氧基－２－甲基－４－硝基苯基）乙酰胺類化合物氧化成Ｎ－酰基－２－氨基－４－烷氧基－５－硝基苯甲酸類化合物的方法。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種用高錳酸鉀在含水溶劑混合物中通過N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物的氧化來合成N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物的方法。現有技術的描述高錳酸鉀是用來將芐基碳原子氧化成相應的羧酸時廣泛使用的試劑。但是，對于具有有限水溶性的底物而言氧化并不能總是良好的進行，此外，高錳酸鉀在有機溶劑中具有有限的溶解度。通過應用使用水和作為有機相的苯或烴溶劑的二相性條件或者通過使用相轉移催化劑已經在一些程度上解決了與不溶性有關的問題。不幸地是，許多有機化合物或底物在水或烴溶劑中的溶解度很差。氧化劑和底物之間的有限接觸導致反應時間長、收率差，并且形成了使得純化困難的污染物。此外，許多典型的有機溶劑不能作為高錳酸鉀的助溶劑，這是因為高錳酸鉀是強氧化劑，這些有機溶劑本身會被氧化，從而使得產生了不同的和復雜的反應混合物。使用相轉移催化劑可能會導致另外的純化問題。用本專利技術的方法所獲得的N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物可以用作制備3-氰基喹啉類化合物的中間體。如在US專利6,002,008中所描述的那樣，3-氰基喹啉類化合物可用于治療癌癥的某些蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑的合成中。制備所需N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物所需的甲苯胺在水中的溶解度很差。水溶性差的問題使得當在存在硫酸鎂的情況下僅用高錳酸鉀作為氧化劑在水中進行氧化時不能反應完全和收率不定。高錳酸鉀在水性條件下分解加速，這使得需要過量很多的氧化劑，從而使得產生了大量的無機廢物。此外，底物和氧化劑在水中的溶解度都低使得由于需要高度稀釋(＞40∶1)而使得整個方法的效率差。還已知某些底物可以催化高錳酸鉀的分解，其中所說的某些底物包括甲苯胺的衍生物如N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物。如上所述的那樣，溶解度和分解問題使得需要大量過量的高錳酸鉀。因為錳的各種氧化狀態之間微妙的平衡而使得高錳酸鉀氧化作用的分離和溶解問題很困難。使用在現有技術中進行了詳細描述(例如，A.Ono in Chem.Ind.(倫敦)，4，130，1982)的條件用醋酸酐制備作為氧化底物的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物。如所描述的那樣，在約80-90℃下將固體形式的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物加入到高錳酸鉀和硫酸鎂的水性混合物中，然后將該反應混合物加熱至回流達1小時，另外需要必需以30分鐘的間隔加入另外的高錳酸鉀和硫酸鎂以使得N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物氧化完全。一般而言，在這些條件下必需加入4至5當量的氧化劑。但是，通過加入位于水中的熱漿液形式的底物可以改善完全水性條件下的氧化收率。但是，在大規模時，當需要制備位于水中的熱漿液形式的底物，然后將該漿液加入到水性高錳酸鉀中時，這種操作的缺點變得顯而易見。因此，本專利技術的目的是提供一種制備N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物的新方法，這種方法避免了與高錳酸鉀有關的在有機溶劑中的溶解度問題并且還解決了需要大量過量高錳酸鉀的問題。因此，在現有技術中需要克服了溶解度問題和當氧化特別是甲苯胺類化合物時需要十分過量的高錳酸鉀的問題的方法。通過下面的詳細描述，本專利技術的這些和其它目的將變得更加顯而易見。專利技術概述本專利技術提供了一種制備具有如下結構式的N-酰基-2氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物的新方法 其中R3是-OR和R是1至3個碳原子的烷基；該方法包括用高錳酸鉀在水性溶劑混合物中將下式的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺類化合物進行氧化從而在酸化后得到N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸類化合物。 其中R3是-OR；和R是1至3個碳原子的烷基。該氧化一般是在位于包含水和助溶劑的溶劑系統中的溶液中進行的，所說的助溶劑一般是有機助溶劑。本專利技術還提供了一種制備式I的化合物或其可藥用的鹽的方法 其中X是3至7個碳原子的環烷基，其可以未被取代或可被一個或多個1至6個碳原子的烷基所取代；或者是吡啶基、嘧啶基、或苯基環；其中所說的吡啶基、嘧啶基、或苯基環可以未被取代或者被選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2至12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基(alkenoyl)氨基、3-8個碳原子的炔酰基(alkynoyl)氨基、和苯甲酰基氨基的取代基所單-、二-、或三-取代；R3是-OR；R是1-3個碳原子的烷基；n是0-1；Y是-NH-、-O-、-S-、或-NR10-；R10是1-6個碳原子的烷基；R2是 其中各R8獨立地選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基烷基、其中烷基是1-6個碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中烷基是1-6個碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中所說的兩個烷基中的任何一個是1-6個碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11個碳原子的氮雜環烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原子的羰烷基、氯、氟、和溴；該方法包括(a)用本專利技術為其所提供的方法制備N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸化合物和(b)將所制備的N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸化合物轉化成具有上面所定義和解釋的式I的化合物或其酸加成鹽。X優選地是任意被取代的苯基，特別是3-氯-4-氟苯基。符號n優選地是0。Y優選地是-NH-。R3和RO-優選地是乙氧基。R2優選地是R8-CH＝CH-CO-NH-(其中R8如上所述)，R2有利地是4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基-NH-。式I的化合物優選地是N-{4--3氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(butenamide)。部分(b)的轉化包括用2-(乙酰基氨基)-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸2-位上的乙酰基氨基和1-位上的羧基作為式II基團的前體-N＝CH-C(CN)＝C- (II)(其中X、Y和n的定義如上所述)并且用2-(乙酰基氨基)-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸5-位上的硝基作為R2的前體。式II的基團的形成可以通過將乙酰基從乙酰基氨基上裂解下來來進行，其優選地在堿性或酸性條件下進行，例如可以通過堿性溶劑分解，更優選地通過堿性醇解例如用KOH/MeOH來進行，和用所得到氨基和羧基作為式II基團的前體。可以用已知的方本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備式Ⅰ的化合物或其可藥用的鹽的方法＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ是３至７個碳原子的環烷基，其可以未被取代或可被一個或多個１至６個碳原子的烷基所取代；或者是吡啶基、嘧啶基、或苯基環；其中所說的吡啶基、嘧啶基、或苯基環可以未被取代或者被選自鹵素、１－６個碳原子的烷基、２－６個碳原子的鏈烯基、２－６個碳原子的炔基、疊氮基、１－６個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、２－７個碳原子的烷氧基甲基、２－７個碳原子的烷酰氧基甲基、１－６個碳原子的烷氧基、１－６個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、２－７個碳原子的羰基烷氧基、２－７個碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、１－６個碳原子的烷基氨基、２至１２個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、１－６個碳原子的烷酰基氨基、３－８個碳原子的鏈烯酰基氨基、３－８個碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基的取代基所單－、二－、或三－取代；Ｒ↓［３］是－ＯＲ；Ｒ是１－３個碳原子的烷基；ｎ是０－１；Ｙ是－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、或－ＮＲ↓［１０］－；Ｒ↓［１０］是１－６個碳原子的烷基；Ｒ↓［２］是＊＊＊其中各Ｒ↓［８］獨立地選自氫、１－６個碳原子的烷基、１－６個碳原子的氨基烷基、２－９個碳原子的Ｎ－烷基氨基烷基、３－１２個碳原子的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基烷基、４－１２個碳原子的Ｎ－環烷基氨基烷基、５－１８個碳原子的Ｎ－環烷基－Ｎ－烷基氨基烷基、７－１８個碳原子的Ｎ，Ｎ－二環烷基氨基烷基、其中烷基是１－６個碳原子的嗎啉代－Ｎ－烷基、其中烷基是１－６個碳原子的哌啶子基－Ｎ－烷基、其中所說的兩個烷基中的任何一個是１－６個碳原子的Ｎ－烷基－哌啶子基－Ｎ－烷基、３－１１個碳原子的氮雜環烷基－Ｎ－烷基、１－６個碳原子的羥基烷基、２－８個碳原子的烷氧基烷基、羧基、１－６個碳原子的羰基烷氧基、苯基、２－７個碳原子的羰烷基、氯、氟、和溴；該方法包括（ａ）用下述方法制備Ｎ－酰基－２－氨基－４－烷氧基－５－硝基苯甲酸化合物：在存在硫酸鎂的情況下在于包含水和助溶劑的溶劑系統中的溶液中用高錳酸鉀對具有下面結構式的Ｎ－（５－烷氧基－２－甲基－４－硝基苯基）乙酰胺化合物進行氧化＊＊＊其中Ｒ↓［３］是－ＯＲ；和Ｒ是１至３個碳原子的烷基，和（ｂ）將所制備的Ｎ－酰基－２－氨基－４－烷氧基－５－硝基苯甲酸化合物轉化成具有上面所定義和解釋的式Ⅰ的化合物或其酸加成鹽。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：SM鄧肯，AT奧蘇馬，S戴內奧爾特，M貝爾納切茲，
申請(專利權)人：惠氏公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]