一種硫唑嘌呤的藥物組合物及其醫(yī)藥用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種硫唑嘌呤的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明專利技術(shù)提供的硫唑嘌呤的藥物組合物中含有硫唑嘌呤和一種從黃連的干燥根莖中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，硫唑嘌呤、化合物(Ⅰ)單獨應(yīng)用時均具有較好的抑制神經(jīng)炎癥的作用，聯(lián)合使用對神經(jīng)炎癥的抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)，可以開發(fā)成抑制神經(jīng)炎癥的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。

The invention provides a pharmaceutical composition and pharmaceutical use of azathioprine

The invention discloses a pharmaceutical composition for azathioprine and medicinal use of azathioprine and contains a natural product isolated from dried roots of Coptis in the novel compounds of the present invention provides pharmaceutical compositions of azathioprine (I), azathioprine, compound (I) when used alone inhibited the nerve inflammation well. Effect of combined inhibition of nerve inflammation further enhanced, can be developed into a drug to inhibit nerve inflammation, compared with the existing technology has prominent substantive features and obvious progress.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及硫唑嘌呤的新用途，具體涉及硫唑嘌呤的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
技術(shù)介紹
硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，為具有免疫抑制作用的抗代謝劑?？僧a(chǎn)生烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，防止細(xì)胞的增生，并可引起DNA的損害。動物實驗證實，本藥可使胸腺、脾內(nèi)DNA、RNA減少，影響DNA、RNA，以及蛋白質(zhì)的合成，主要抑制T-淋巴細(xì)胞而影響免疫，所以可抑制遲發(fā)過敏反應(yīng)，器官移植的排斥反應(yīng)。本藥的療效需于治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)。在上消化道內(nèi)吸收較佳。神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)，主要由腦內(nèi)免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)。當(dāng)腦組織受到各種病理因素的損傷或刺激時，小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞可由靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)，吞噬清除變性的神經(jīng)組織碎片，因此適度激活的膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元起保護(hù)作用。但是在病理條件下，膠質(zhì)細(xì)胞會被過度激活，引起神經(jīng)炎癥，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)、谷氨酸鹽和一氧化氮(NO)等，導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失、變性甚至死亡，進(jìn)而引起神經(jīng)元的損傷。盡管神經(jīng)炎癥的機(jī)制還沒有完全研究清楚，但是普遍認(rèn)為神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病密切相關(guān)。迄今為止，尚未見硫唑嘌呤及其藥物組合物與神經(jīng)炎癥的相關(guān)性報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種硫唑嘌呤的藥物組合物，該藥物組合物中含有硫唑嘌呤和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，硫唑嘌呤和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療神經(jīng)炎癥。本專利技術(shù)的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，一種硫唑嘌呤的藥物組合物，包括硫唑嘌呤、如權(quán)利要求1所述的化合物(Ⅰ)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。上述化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將黃連的干燥根莖粉碎，用75～85％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用25％乙醇洗脫8個柱體積，再用70％乙醇洗脫12個柱體積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中70％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為72％的甲醇水溶液等度洗脫，收集10～16個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)用80％乙醇熱回流提取，合并提取液。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制備治療神經(jīng)炎癥的藥物中的應(yīng)用。上述硫唑嘌呤的藥物組合物在制備治療神經(jīng)炎癥的藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)的優(yōu)點：本專利技術(shù)提供的硫唑嘌呤的藥物組合物中含有硫唑嘌呤和一種從黃連的干燥根莖中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，硫唑嘌呤和該天然產(chǎn)物單獨作用時，對神經(jīng)炎癥具有治療作用；二者聯(lián)合作用時，對神經(jīng)炎癥的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療神經(jīng)炎癥的藥物。本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。具體實施方式下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本專利技術(shù)的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本專利技術(shù)保護(hù)范圍。盡管參照較佳實施例對本專利技術(shù)作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本專利技術(shù)的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本專利技術(shù)技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。實施例1：化合物(Ⅰ)分離制備及結(jié)構(gòu)確證分離方法：(a)將黃連的干燥根莖(2kg)粉碎，用80％乙醇熱回流提取(15L×3次)，合并提取液，濃縮至無醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水飽和的正丁醇(3L×3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用25％乙醇洗脫8個柱體積，再用70％乙醇洗脫12個柱體積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中70％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1(10個柱體積)、45:1(8個柱體積)、25:1(10個柱體積)和15:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1(10個柱體積)、15:1(8個柱體積)和1:1(6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為72％的甲醇水溶液等度洗脫，收集10～16個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)(190mg，HPLC歸一化純度大于98％)。結(jié)構(gòu)確證：黃色粉末；HR-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z523.3021，結(jié)合核磁特征可得分子式為C32H42O6，不飽和度為12。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-1(6.07，d，J＝12.8Hz)，H-2(5.89，d，J＝12.9Hz)，H-5(2.15，d，J＝3.1Hz)，H-6(1.22，m)，H-6(1.64，m)，H-7(1.13，m)，H-7(1.41，m)，H-8(1.77，dd，J＝10.5，6.6Hz)，H-11(1.50，m)，H-11(2.11，m)，H-12(1.64，m)，H-12(1.71，m)，H-15(1.28，m)，H-15(2.33，dd，J＝14.9，7.2Hz)，H-16(5.33，m)，H-16b(2.06，s)，H-17(2.27，m)，H-18(1.11，s)，H-19(0.88，d，J＝4.4Hz)，H-19(0.98，d，J＝4.4Hz)，H-20(2.50，m)，H-21(0.88，d，J＝6.9Hz)，H-24a(5.89，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，
2.一種硫唑嘌呤的藥物組合物，其特征在于：包括硫唑嘌呤、如權(quán)利要求1所述的化合
物(Ⅰ)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫唑嘌呤的藥物組合物，其特征在于：藥學(xué)上可以接受的載體
包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附
載體或潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫唑嘌呤的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片劑、膠
囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、
注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
5.權(quán)利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：(a)
將黃連的干燥根莖粉碎，用75～85％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石
油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇
萃取物；(b)步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用25％乙醇洗脫8個柱體積，再
用70％乙醇洗脫12個柱體積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：何淑瓊，
申請(專利權(quán))人：何淑瓊，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33