3-雜芳基-3,5-二氫-4-氧代-4H-噠嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺衍生物的中間體化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種通式（Ⅲ）化合物，其中Ｘ為一個(gè)氫原子或鹵素原子，Ｒ↓［１］為一個(gè)氫原子或一個(gè)（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基，Ｒ′和Ｒ″，每個(gè)相互獨(dú)立地為一個(gè)（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基。該化合物作為３－雜芳基－３，５－二氫－４－氧代－４Ｈ－噠嗪并［４，５－ｂ］吲哚－１－乙酰胺衍生物的中間體化合物。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,5－二氫－4－氧代－4H－噠嗪并吲哚－1－乙酰胺衍生物的中間 ...的制作方法
本專利技術(shù)涉及3-雜芳基-3，5-二氫-4-氧代-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺衍生物的中間體化合物。
技術(shù)介紹
已知文件WO-A-0044384中所描述的3，5-二氫噠嗪并吲哚衍生化合物，具有體外的針對(duì)外周苯并二氮(benzodiazepine)受體的親和力(PBR或P位點(diǎn))。但仍需要尋找和開發(fā)顯示出良好體內(nèi)活性的產(chǎn)品。本專利技術(shù)就是基于這一目的，提供了一種化合物具有體內(nèi)和體外的外周苯并二氮受體親和力。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)首先提供了具有下列通式(I)的化合物。本專利技術(shù)還提供了通式(I)化合物的制備方法。本專利技術(shù)進(jìn)一步提供可用作合成通式(I)化合物的中間體的化合物。本專利技術(shù)還提供了具有通式(I)的化合物在醫(yī)藥產(chǎn)品或藥物組合物中的用途。本專利技術(shù)的化合物具有通式(I)的結(jié)構(gòu) 其中X代表氫或鹵素原子；R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，R2和R3可互相獨(dú)立地代表一個(gè)氫原子和一個(gè)(C1～C4)烷基，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或4-(C1～C4)烷基哌嗪基， Het代表一個(gè)雜芳基，其為吡啶基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基類型的基團(tuán)，其上可以帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基和/或(C1～C4)烷氧基。本專利技術(shù)的化合物以堿或酸加成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成了本專利技術(shù)的一部分。這些鹽較好用藥學(xué)上可接受的酸制得，盡管適用于例如純化或分離式(I)化合物的其它酸的鹽同樣構(gòu)成本專利技術(shù)的一部分。通式(I)的化合物可以水合物或溶劑化物的形式存在；也就是和一分子和更多分子數(shù)的水分子或溶劑分子結(jié)合。這些水合物和溶劑化物同樣也成為本專利技術(shù)的一部分。在本專利技術(shù)的文本中，鹵素原子是指氟、氯、溴和碘；(C1～C4)烷基是指直鏈和支鏈的飽和脂族基，含1至4個(gè)碳原子。舉例而言可以是甲基、乙基、丙基、異丙基，丁基，異丁基和叔丁基；(C1～C4)烷氧基指帶有1至4個(gè)碳原子的氧基團(tuán)，其被如上所述烷基所取代；在本專利技術(shù)的通式(I)的化合物中，優(yōu)選的化合物是X代表鹵素原子；和/或R1代表一個(gè)(C1～C4)烷基；和/或R2和R3可互相獨(dú)立地代表一個(gè)(C1～C4)烷基，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷基或4-(C1～C4)烷基哌嗪基；和/或Het代表一個(gè)吡啶基類型的雜芳基，其上可以帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基和/或(C1～C4)烷氧基。更好的是，X，R1，R2，R3和Het全為如上優(yōu)選化合物中所定義的化合物。最好的是，X是氯原子，R1是甲基。在本專利技術(shù)所提供的通式(I)化合物中，舉例而言，本專利技術(shù)的化合物為如下所列1)7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺2)鹽酸7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺(1∶1)3)鹽酸7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺(1∶1) 4)7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺5)7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺6)鹽酸7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺(1∶1)7)鹽酸7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺(1∶1)8)7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺9)7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氫-4H-噠嗪并吲哚-1-乙酰胺10)鹽酸4-甲基-1-吲哚-1-基]乙酰-1-基]哌嗪(1∶1)11)1-吲哚-1-基]乙酰-1-基]吡咯烷12)鹽酸1-吲哚-1-基]乙酰-1-基]吡咯烷(1∶1)具通式(1)的化合物可用下列方法制備。在本說明書的下列部分中，中間體化合物(II)，(III)，(IV)和(V)是下列流程中所示的化合物。反應(yīng)流程 在室溫下，在溶劑(如二氯乙烷)中，在Lewis酸(如四氯化鈦)存在的條件下，使通式(II)的化合物(其中X和R1如上所定義，R′代表一個(gè)(C1～C4)烷基)經(jīng)通式為ClCOCH2CO2R″的3-氯-3-氧代丙酸酯處理(其中R″為C1-4烷基)，得到如通式(III)的二酯。在催化劑，如4-(二甲基氨基)吡啶，的存在下，通過通式為HNR2R3作用(其中R2和R3如上定義)將通式(III)的二酯中的酮酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酮酰氨得到通式(IV)化合物。根據(jù)第一條制備路線，在極性溶劑中，在酸存在下，通式(IV)化合物和雜芳基肼反應(yīng)，得到通式(I)的酰胺。根據(jù)第二條制備路線，在催化劑量的酸存在下，通式(IV)的化合物用肼處理并在溶劑(如甲苯)中加熱，生成通式(V)噠嗪并吲哚化合物。最后在通式(V)噠嗪并吲哚化合物上發(fā)生N-芳基化反應(yīng)，反應(yīng)是在雜芳基鹵化物或雜芳基硼酸衍生物和金屬鹽(如銅鹽)的存在下進(jìn)行的，以生成通式(I)化合物。上面所用的試劑均可從市場(chǎng)上購(gòu)得，或在文獻(xiàn)中有描述，或用文獻(xiàn)所述方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。更具體地說，帶有雜芳基基團(tuán)的硼酸衍生物可以用與文獻(xiàn)(Synth.Commun.1996，26，3543和WO9803484中公開的方法相似的方法進(jìn)行制備。當(dāng)X為氯原子時(shí)，通式(II)原料化合物的制備在文件WO-A-0044751中有闡述。在X為氟原子的情況中，通式(II)化合物用相似的方法從6-氟吲哚-2-羧酸甲酯起始制備，其在文獻(xiàn)(J.Med.Chem.2000，43，4701)中有描述。本專利技術(shù)還提供了通式(III)化合物， 其中X為一個(gè)氫或鹵素原子，R1為一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，R′和R”，每個(gè)可獨(dú)立地為一個(gè)(C1～C4)烷基，該式(II)化合物可用作制各通式(I)化合物的合成中間體。本專利技術(shù)還提供了通式(IV)化合物， 其中X為一個(gè)氫或鹵素原子，R1為一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，R′為一個(gè)(C1～C4)烷基，R2和R3，每個(gè)可獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，或R2和R3與帶有這些基團(tuán)的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或4-(C1～C4)烷基哌嗪基；該式(IV)化合物可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。本專利技術(shù)還提供了通式(V)化合物， 其中X為一個(gè)氫或鹵素原子，R1為一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，R2和R3，每個(gè)可獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1～C4)烷基，或R2和R3與帶有這些基團(tuán)的氮原子一起以形成一個(gè)吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或4-(C1～C4)烷基哌嗪基；該式(V)化合物可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。下面的實(shí)施例闡述了本專利技術(shù)化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的，只是闡述本專利技術(shù)。舉例的化合物的編號(hào)和隨后的列表中的化合物相對(duì)應(yīng)，該表中列明了本專利技術(shù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式（Ⅲ）化合物，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｘ為一個(gè)氫原子或鹵素原子，Ｒ↓［１］為一個(gè)氫原子或一個(gè)（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基，Ｒ’和Ｒ”，每個(gè)相互獨(dú)立地為一個(gè)（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：J弗羅伊森特，B馬拉寶特，F馬古特，F普齊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：賽諾菲安萬特，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：FR[法國(guó)]