一種溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑制造技術

本發明專利技術屬藥物制劑領域，涉及一種溫度敏感的陰道用原位凝膠制劑，本發明專利技術利用泊洛沙姆水溶液的溫度敏感性質及不同型號泊洛沙姆的組合，制備壬苯醇醚的陰道用避孕凝膠制劑，使其能夠在室溫條件下以液體狀態給藥并在陰道黏膜表面形成凝膠。該制劑兼有避孕與潤滑作用，使用方便，并且能夠延緩壬苯醇醚釋放，降低其黏膜刺激性，改善患者的順應性，同時延長壬苯醇醚在陰道內的滯留時間，降低用藥頻次。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬藥物制劑領域，涉及一種溫度敏感的陰道避孕用壬苯醇醚凝膠制劑及其制備方法。該凝膠在室溫條件下呈液體狀態，可推注至陰道內并在體溫條件下形成凝膠，具有應用方便，能夠鋪展到陰道黏膜表面形成均勻的物理保護層，加大壬苯醇醚與精子的接觸面積，增強殺精子的效果，有效減少壬苯醇醚對黏膜造成的刺激和損傷等優點。同時，該凝膠具有較強的黏膜粘附性，能夠延長壬苯醇醚在陰道內的滯留時間。
技術介紹
無論對于社會、國家還是家庭和個人，避孕都具有重要的意義。壬苯醇醚(英國批準名及國際推薦非專有名為：Nonxoinol，美國批準名為：Nonoxynol，NP-9)，化學名為壬基酚聚氧乙烯(9)醚(結構式見式1)，分子式為C33H60O10，分子量為616.8。該藥是由國際計劃生育聯合會批準使用的一種非離子表面活性殺精子劑，是目前國內、外臨床上應用最廣泛的外用避孕藥物。陰道制劑(Vaginaldrugdeliverysystem)用于避孕具有獨特的優點，如女性可自主給藥、不需要醫生的處方和監護、使用方便、順應性良好、可避免肝首過效應以及多次給藥引起的峰谷現象和副作用，是一種有效的避孕方式。但這一類制劑也存在一定的局限性，如難以維持陰道內的正常生理環境、藥物在陰道內滯留和作用時間短以及會對陰道黏膜產生刺激性和損傷等缺點。因此理想的陰道避孕用制劑應具有能廣泛覆蓋于陰道黏膜、滯留時間長、利于維持陰道菌群穩定、安全性高、無刺激性等特點。目前市場上壬苯醇醚(NP-9)的劑型主要包括泡騰片劑、栓劑、藥膜、海綿劑和傳統的凝膠劑等。上述劑型的不足之處在于給藥不方便和異物感較強。例如，栓劑給藥后經10分鐘起效，用藥后需等待一段時間才能夠行房。藥膜使用時會粘手，影響給藥劑量的準確性，不僅不方便塞入陰道，而且有效作用時間短，半小時后需要再次給藥。避孕海綿使用時需要加水潤濕，而且體積較大，塞入陰道極其不便。據臨床應用的反饋信息，凝膠劑具有給藥方便、無異物感、用后無需等待、不影響性生活質量等明顯優勢，更容易被應用者接受(CN201010576885，CN200810053562，CN200810008397，CN200610037286，CN200510124511，CN200410040996，CN02135793)。溫度敏感型凝膠也稱為即型凝膠或原位凝膠，由主鏈或支鏈含有大量親水性基團的聚合物制備而成，能夠吸收大量水分形成三維網狀結構。原位凝膠以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成非化學交聯的半固體制劑。所述制劑具有凝膠的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性，同時，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點。泊洛沙姆是一類由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的非離子型三嵌段共聚物，化學通式為HO[CH2-CH2O]X[CH(CH3)-CH2O]y[CH2-CH2O]XOH，隨著聚合度x值和y值的改變，其親水親油特性隨之改變，是目前制備溫度敏感型凝膠最常用的高分子輔料。其中泊洛沙姆407(Poloxamer407)作為一種無毒、無刺激性的藥用輔料已收載于美國藥典，商品名為普朗尼克F127(PluronicF127)，PEO含量為70％左右，HLB值為21.5。目前，已經公開的基于泊洛沙姆的溫度敏感型凝膠可用于注射給藥(CN201310419784)、黏膜給藥(CN200910228686)、眼部給藥(CN021095035)和陰道給藥(CN2004100255825，CN2008102007160)等。據世界衛生組織報道，壬苯醇醚對陰道黏膜有一定的刺激性。雖然如此，現在尚無其他殺精劑可以取代壬苯醇醚應用于臨床。因此，研制刺激性小、安全性高的陰道用壬苯醇醚制劑顯得尤為重要。與常規的凝膠制劑相比，溫度敏感型凝膠能夠對外界溫度的變化做出響應，即室溫貯存條件下為液體，陰道內應用后在體溫條件下形成凝膠。這種相轉變性質使給藥更加方便，凝膠能夠鋪展到陰道黏膜褶皺表面，形成均勻的物理保護層，有效減少制劑本身對黏膜造成的刺激和損傷。原位凝膠包載壬苯醇醚可有效地實現藥物緩釋，減少壬苯醇醚的刺激性。鋪展的凝膠加大了藥物與精子的接觸面積，可增強殺精子的效果，同時，該凝膠對黏膜具有較強的粘附性，能夠延長藥物在陰道內的滯留時間；但是，泊洛沙姆溶液形成膠凝的性質與其分子中PEO/PPO的比例有關，壬苯醇醚為PEO類非離子型表面活性劑，不同于其他藥物，將壬苯醇醚載入到凝膠中會影響泊洛沙姆形成凝膠的能力，這也增加了將其制成溫度敏感型凝膠的難度(王成偉.壬苯醇醚陰道用緩釋凝膠劑的研究.沈陽藥科大學,2004)。有報道采用泊洛沙姆與卡波姆合用制備溫度敏感的壬苯醇醚陰道用凝膠(王成偉等.溫度敏感性壬苯醇醚陰道用緩釋凝膠的制備與評價.中國新藥雜志,2006,15(4):280-284)以延長藥物在陰道內的滯留時間。該處方組成相對復雜、聚合物含量偏高、室溫條件下黏度大、應用不方便。本申請的專利技術人擬采用更簡單的處方制備溫度敏感型壬苯醇醚陰道用凝膠，可獲得與其相同的長時間陰道滯留效果。
技術實現思路
本專利技術的目的是制備一種溫度敏感的陰道用原位凝膠制劑，其能降低壬苯醇醚對黏膜組織的刺激性，為臨床應用提供一種兼具良好順應性與避孕效果的新劑型。本專利技術的另一目的是提供所述原位凝膠制劑的制備方法。本專利技術所述凝膠制劑含有避孕用的殺精劑壬苯醇醚，與保濕劑和防腐劑等輔料溶于緩沖溶液或純水中,加入泊洛沙姆，制成凝膠制劑。本專利技術中，利用泊洛沙姆溶液反相膠凝的性質，使得本制劑在室溫條件下以液體狀態存在，并在體溫(34-37℃)條件下形成半固體狀態的凝膠。當用于陰道給藥時，該制劑能夠滲入到陰道黏膜的褶皺中，然后形成具有緩釋作用的凝膠，因而發揮與陰道黏膜組織緊密接觸、增強治療效果的作用。本專利技術的目的通過如下方案實現：將0.5％～6％(重量百分比，w/w)的壬苯醇醚溶于無菌緩沖溶液或純水中，取總量為17.5％～32％(重量百分比，w/w)的一種或兩種不同型號的泊洛沙姆，緩緩加入到上述溶液中，低溫放置，直至泊洛沙姆完全水化溶解；加入適量保濕劑和防腐劑，并調節溶液的pH和滲透壓，使其符合陰道用制劑的要求。本專利技術中，根據所用泊洛沙姆型號和不同型號泊洛沙姆之間的比例，所述的原位凝膠制劑的相變溫度可調節至21～37℃之間，優選25～35℃，進一步優選28～34℃。本專利技術所述凝膠中，具有避孕作用的活性物質為殺精劑壬苯醇醚，其用量占凝膠總重的0.5％～6％(重量百分比，w/w)，優選1％～4％(重量百分比，w/w)，進一步優選為2％～4％(重量百分比，w/w)。本專利技術所述凝膠中構成凝膠基質的溫度敏感輔料為泊洛沙姆，優選泊洛沙姆407(Poloxamer407)，商品名為普朗尼克F127(PluronicF127)。泊洛沙姆407用量占凝膠總重的17.5％～21.5％(重量百分比，w/w)時可在36.5℃～21.5℃溫度范圍內形成凝膠，優選用量占凝膠總重的18％～20％(重量百分比，w本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，由殺精劑壬苯醇醚與保濕劑和防腐劑溶于緩沖溶液或純水中,加入泊洛沙姆，制成凝膠制劑。

【技術特征摘要】
1.一種溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，由殺精劑壬苯
醇醚與保濕劑和防腐劑溶于緩沖溶液或純水中,加入泊洛沙姆，制成凝膠
制劑。
2.按權利要求1所述的溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，
所述的制劑中，以水或緩沖溶液為溶劑，含有0.5％～6％重量百分比，w/w，
的外用殺精劑壬苯醇醚，17.5％～32％重量百分比，w/w，的一種或兩種不
同型號的泊洛沙姆，0.1％～5％重量百分比，w/w，的保濕劑，0.001％～0.5％
重量百分比，w/w，的抑菌劑；
所述制劑在低于20℃溫度條件下為自由流動的液體，并能夠在21～
37℃溫度范圍內形成凝膠；和所述制劑的pH值介于3.5～6.5之間。
3.按權利要求1所述的溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，
所述的壬苯醇醚的劑量占所述凝膠總重的1％～4％重量百分比，w/w。
4.按權利要求1所述的溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，
所述的壬苯醇醚的劑量占所述凝膠總重的2％～4％重量百分比，w/w。
5.按權利要求1所述的溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，
所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述的泊洛沙姆407含量
占凝膠總重的17.5％～21.5％重量百分比，w/w；泊洛沙姆188含量占凝膠
總重的1％～14％重量百分比，w/w。
6.按權利要求1所述的溫度敏感的壬苯醇醚凝膠制劑，其特征在于，
所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述的泊洛沙姆407含量
占凝膠總重的18％～20％重量百分比，w/w；泊洛沙姆188含量占凝膠總重
的1％～6...

【專利技術屬性】
技術研發人員：魏剛，楊富金，陸偉躍，俸靈林，劉瑜，楊龍，陳凌云，
申請(專利權)人：復旦大學，
類型：發明
國別省市：上海;31