新穎的水溶性前藥制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了式（１）所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物（其中Ｒ↑［１］表示氫原子、或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｗ表示含有叔氨基或磺酰基的二價基團；以及Ｙ表示含有醇式羥基的Ｙ－ＯＨ所示化合物的殘基）。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及新穎的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物。本專利技術(shù)還涉及含有上述物質(zhì)的藥物組合物、或含有在水溶液中的上述物質(zhì)的液體制劑。
技術(shù)介紹
喜樹堿類、紫杉烷類、抗癌核苷酸類以及類似物可以有效對抗各種腫瘤細(xì)胞，因而預(yù)期可用作治療劑，例如抗癌劑(專利文獻(xiàn)1和2)。大部分上述化合物都是親脂性的，由于具有低的水溶性，導(dǎo)致它們在注射劑方面的應(yīng)用(非腸道給藥)有時受到限制(專利文獻(xiàn)1)。為了增加這類親脂性藥物在水中的溶解性，一直在對水溶性前藥進(jìn)行研究(非專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)1)。WO03/043631WO03/045952Shan等人，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767，1997
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題大部分親脂性藥物的水溶性前藥在給藥之后主要都是通過酶轉(zhuǎn)化為其活性形式。然而，這種轉(zhuǎn)化在給藥一定時間之后才出現(xiàn)，并且還在種間和個體之間存在差異性，因而一直對上述前藥的開發(fā)構(gòu)成疾病。因此，強烈需要開發(fā)出可以通過非腸道給藥的水溶性前藥，它不依賴于酶轉(zhuǎn)化，并且顯示出微小的種間或個體差異性。此外，在某些情形中，前藥在血液中轉(zhuǎn)化為活性形式的速率和效率是不夠的，因而需要縮短藥物血藥濃度升高所需要的時間。更具體地說，本專利技術(shù)目的在于提供可以通過非腸道給藥的水溶性前藥，其向活性形式的轉(zhuǎn)化與酶無關(guān)或者是顯示出微小的種間或個體差異性，且具有極高的轉(zhuǎn)化速率和效率。解決技術(shù)問題的手段在為解決上述問題進(jìn)行深入研究后，本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)含有具特定結(jié)構(gòu)的可溶性側(cè)鏈的前藥化合物顯示出極好的水溶性，并且由于其迅速轉(zhuǎn)化為活性形式，使得其種間或個體差異性很小。從而使本專利技術(shù)得以完成。本專利技術(shù)特別適合用于水不溶性藥物領(lǐng)域，例如含有仲醇式羥基或叔醇式羥基的喜樹堿。更具體地說，本專利技術(shù)包括<1>式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物， (其中R1表示氫原子或C1-C6烷基；W表示含有叔氨基或磺酰基的二價基團；Y表示具有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基)；<2>如<1>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(2)所示 ；<3>如<2>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基； <4>如<2>或<3>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R2是氫原子或甲基；<5>如<2>至<4>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R3是C1-C3烷基；<6>如<2>至<5>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R4是氫或甲基；<7>如<1>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(3)所示 ；<8>如<7>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基；<9>如<7>或<8>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是1，以及R5是氫原子或-COOR6(其中R6表示氫原子或C1-C6烷基)；<10>如<7>或<8>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是整數(shù)2-6，以及R5是氫原子；<11>如<1>至<10>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述Y-OH中的羥基(-OH)是仲或叔醇式羥基；<12>如<1>至<11>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是不溶性化合物；<13>如<1>至<12>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是喜樹堿類、吡咯類抗真菌劑類(azoleantifungal agent)、紫杉烷類、或抗癌核苷酸類；<14>如<1>至<13>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(4)所示基團 ；<15>如<14>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(5)所示基團 {其中*表示連接位置；R11和R12定義同權(quán)利要求14；以及Z表示-NH-C(＝X)-N(R21)-或-N＝C(R22)-N(R21)-}；<16>如<15>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(6)所示基團 ；<17>如<16>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11和R12是氫原子；以及R21表示氫原子、或可含有選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)、以及芳環(huán)(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)；<18>如<16>或<17>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并中氮茚并吡啶并喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1--1H，12H-吡喃并中氮茚并吡啶并喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；c)(9S)-1--9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并中氮茚并吡啶并喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；d)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并中氮茚并吡啶并喹唑啉-本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
式（１）所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，　　　　＊＊＊　　（１）　　　　（其中　　　　Ｒ↑［１］表示氫原子或Ｃ１－Ｃ６烷基；　　　　Ｗ表示含有叔氨基或磺酰基的二價基團；　　　　Ｙ表示具有醇式羥基的Ｙ－ＯＨ所示化合物的殘基）。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：梅田勛，大和田潤，小澤佐和子，
申請(專利權(quán))人：中外制藥株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]