本發明專利技術提供了２，５－二甲基－２Ｈ－吡唑－３－羧酸｛２－氟－５－［３－（（Ｅ）－２－吡啶－２－基－乙烯基）－１Ｈ－吲唑－６－基氨基］－苯基｝－酰胺的數種多晶型物和一種非晶物，包含這樣的多晶型物或非晶物的藥物組合物，以及用這樣的藥物組合物來治療由蛋白質激酶介導的疾病病癥，例如與有害的血管生成和／或細胞增殖相關的癌癥和其他疾病病癥的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】 , 5－二甲基－h－吡唑－3－羧酸{－氟－5－[3－((e)－－吡啶－－基－乙烯基 ...的制作方法
本專利技術涉及，5-二甲基-H-吡唑-3-羧酸{-氟-5--苯基}-酰胺的多晶型物和非晶物，并且涉及這樣的化合物對于與有害的血管生成和/或細胞增殖相關的癌癥和其他疾病病癥的治療或預防用途，以及由這樣的化合物制成的藥物組合物。
技術介紹
通過引用將其整體結合在本文中的美國專利No.6531491涉及調節和/或抑制特定的蛋白質激酶的活性的吲唑化合物。這種化合物可用于治療由蛋白質激酶所介導的與血管生成和/或細胞增殖相關的癌癥和其他疾病。美國專利No.6531491中公開的一種化合物是，5-二甲基-H-吡唑-3-羧酸{-氟-5--苯基}-酰胺，其結構式如下式I所示 式I式I的化合物的另一個名稱為6--3-E--1H-吲唑。依照美國和國際健康注冊機構(例如，美國食品和藥品管理局(FDA)的“優良制造標準”(“GMP”))的要求，制備用于向哺乳動物給藥的包含式I的化合物的藥物組合物，需要生產具有恒定的物理性質的穩定形式(例如穩定晶型)的式I的化合物。此外，在此領域中，需要提供具有增強性質(例如提高的溶解度或口服生物可利用性)的改進形式的式I的化合物。
技術實現思路
在一個方面，本專利技術提供了式I的化合物的十四種多晶型物和一種非晶物。在一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為I型并且具有包括在5.5和8.4的衍射角(θ)下的峰的粉末X射線衍射(PXRD)圖樣。更具體地，I型多晶型物具有包括在5.5、9.5、10.7和8.4的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，I型多晶型物具有包括在與圖1A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，I型多晶型物由與圖1C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為II型并且具有包括在1.1和16.7的衍射角(θ)下的峰的粉末PXRD圖樣。更具體地，II型多晶型物具有包括在1.1、13.0、16.7和18.3的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，II型多晶型物具有包括在與圖A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，II型多晶型物由與圖C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為III型并且具有包括在6.4和3.4的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，III型多晶型物具有包括在6.4、3.4、5.0和7.3的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，III型多晶型物具有包括在與圖3A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，III型多晶型物由與圖3C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IV型并且具有包括在4.5和34.1的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，IV型多晶型物具有包括在1.8、15.8、4.5和34.1的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，IV型多晶型物具有包括在與圖4A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，IV型多晶型物由與圖4C所示基本相同的拉曼光譜來表征。甚至更具體地，IV型多晶型物可以通過在10℃每分鐘的掃描速率下晶體熔融吸熱開始于約118℃來表征。還更具體地，IV型多晶型物具有與圖4B所示基本相同的DSC熱譜圖。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為V型并且具有包括在8.4和6.0的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，V型多晶型物具有包括在8.4、14.、.和6.0的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，V型多晶型物具有包括在與圖5A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，V型多晶型物由與圖5C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為Ia型并且具有包括在5.5和5.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，Ia型多晶型物具有包括在5.5、10.6、18.9和5.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，Ia型多晶型物具有包括在與圖6A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為Ib型并且具有包括在10.和13.8的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，Ib型多晶型物具有包括在10.、13.8、0.1和6.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，Ib型多晶型物具有包括在與圖7A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，Ib型多晶型物由與圖7C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IIa型并且具有包括在1.8和.9的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，IIa型多晶型物具有包括在1.8、16.0、.9和31.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，IIa型多晶型物具有包括在與圖8A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IIb型并且具有包括在14.3和19.0的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，IIb型多晶型物具有包括在7.9、14.3、19.0和7.0的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，IIb型多晶型物具有包括在與圖9A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，IIb型多晶型物由與圖9C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IIIa型并且具有包括在4.9和36.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，IIIa型多晶型物具有包括在14.7、1.0、4.9和36.的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，IIIa型多晶型物具有包括在與圖10A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IIIb型并且具有包括在6.8和14.5的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，IIIb型多晶型物具有包括在6.8、14.5、0.8和4.8的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。甚至更具體地，IIIb型多晶型物具有包括在與圖11A所示基本相同的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。還更具體地，IIIb型多晶型物由與圖11C所示基本相同的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本專利技術提供了式I所示化合物的基本上純凈的多晶型物，其中所述多晶型物被稱為IVa型并且具有包括在13.5和3.5的衍射角(θ)下的峰的PXRD圖樣。更具體地，I本文檔來自技高網...
【技術保護點】
２，５－二甲基－２Ｈ－吡唑－３－羧酸｛２－氟－５－［３－（（Ｅ）－２－吡啶－２－基－乙烯基）－１Ｈ－吲唑－６－基氨基］－苯基｝－酰胺或其藥學上可接收的鹽的結晶物。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：強葉，斯科特愛德華祖克，邁克爾艾倫歐勒特，唐納德尼古拉斯赫廷格，杰亞姆卡斯圖里司瑞蘭加姆，羅伯特史蒂文卡那，納比爾洛茲賽義德，馬修大衛韋特林，馬克布賴恩米切爾，
申請(專利權)人：輝瑞有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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