治療細胞增殖疾病的化合物制造技術

本發明專利技術涉及治療細胞增殖疾病如癌癥的化合物及其應用。本發明專利技術化合物作為激酶抑制劑具有明顯效能，可下調ｃ－ｍｙｃ和抑制癌細胞系的生長和存活。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本申請要求2003年12月11日提交的美國臨時申請60/528,877的優先權，該申請的全部內容尤其被引入本文作為參考。
技術介紹
1.專利
本專利技術一般涉及細胞增殖疾病如癌癥的治療。更具體地涉及用于治療細胞增殖疾病如癌癥的酪氨酸磷酸化抑制劑和酪氨酸磷酸化抑制劑樣化合物，合成這些化合物的方法，以及應用這些化合物的治療方法。2.相關領域的描述AG490是抑制Jak2/Stat3信號發放的激酶抑制劑。用AG490靶向抑制Jak/Stat通路可抑制腫瘤細胞生長并增加對細胞凋亡刺激的敏感性；因此，該通路的抑制劑可能是癌癥治療的潛在治療法(Catlett-Falcone等，1999；Alas和Bonavida，2003；Burdelya等，2002)。因為IL-6通過STAT3的磷酸化來促進某些癌細胞系的存活和增殖(Bharti等，Verma等，Kerr等)，激酶抑制劑類似于AG490，具有作為抗癌藥物的可能性。AG490結構上分類為酪氨酸磷酸化抑制劑。美國專利6,596,828B2和美國專利申請2003/0013748描述了結構類似AG490的化合物。然而，AG490在動物試驗中活性有限，必須施用高濃度(～50到100μM)以抑制Jak2/Stat3信號發放和實現抗腫瘤作用，AG490的這種低效能不足以保證該化合物治療癌癥的臨床效果(Burdelya等，2002；Meydan等，1996；Constantin等，1998)。因此，需要在低治療濃度下通過類似的機制具有強抗增殖作用的治療劑。專利技術概述本專利技術通過提供與AG490相比具有改進的藥理特征(例如，效能增加)的化合物，克服技術上的限制；這些化合物在低濃度(～1μM)下阻斷IL-6介導的Stat3活化，并快速抑制c-myc原癌基因的表達，在許多惡性腫瘤中原癌基因常常過量表達、重排或突變(Hallek等，1998；Selvanayagam等，1988；Jemberg-Wiklund等，1992；Kuehl等，1997)。此外，本專利技術化合物還可在c-myc過量表達腫瘤細胞中伴隨其c-myc下調活性來誘導凋亡。本專利技術涉及可用作抗腫瘤和/或化學治療藥物的化合物，合成這些化合物的方法，以及使用這些化合物治療癌癥患者的方法。本專利技術的一方面涉及具有以下化學通式的化合物 式中，R0選自R1和R1-Z1-；而其中，Z1是烷基；R1選自 上式中，X1、X2、X3和X4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、三鹵代甲基和NO2；Y1選自鹵素和O2N；和R2選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、鹵素、氫、OH、NO2、硫醚、胺、SH和NH2；R3選自 上式中，Z3是烷基；和m1＝1、2、3或4；R4選自CN、取代胺、CH2S-烷基、烷基和CH2N3；上式中，R5和R6各自獨立地選自 單糖、單糖衍生物、多糖、多糖衍生物、芳基和烷芳基；Z選自NH、S和O，X5和X6各自獨立地選自氫或低級烷基。在本專利技術的某些實施方式中，R4是CN。在一些實施方式中，R1選自 在更具體的實施方式中，R1是 在一些實施方式中，X1是鹵素如Br。R5可選自具有以下結構的烷芳基 具有以下結構的芳基 式中，m＝0、1、2、3、4、5、6或7，X5和X6各自獨立地選自氫和烷基，R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、三鹵代甲基和NO2。在更具體的實施方式中，R5是烷芳基。X1、X2、X3和X4選自氫。Z1可以是低級烷基，低級烷基可以是-(CH2)m3-，式中M3＝0、1、2、3或4。Z3可以是低級烷基，低級烷基可以是-(CH2)m4-，式中M4＝0、1、2、3或4。Y1可以是O2N或鹵素如Cl或Br。在某些實施方式中，R5選自 R2可以是氫。Y1可選自O2N和鹵素如Br或Cl。本專利技術某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的某些實施方式涉及具有以下通式的化合物 本專利技術的另一方面涉及治療細胞增殖疾病的方法，該方法包括將治療相關量的本專利技術第一化合物給予對象。對象可以是哺乳動物，哺乳動物可以是人。第一化合物可包含在藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或運載體中。細胞增殖疾病可以是癌。癌可以是黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝癌、成視網膜細胞瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、白血病、血癌、腦癌、皮膚癌、眼癌、舌癌、膠質瘤、成神經細胞瘤、頭癌、頸癌、乳房癌、胰腺癌、腎癌、骨癌、睪丸癌、卵巢癌、間皮瘤、宮頸瘤、胃腸癌、淋巴瘤、結腸癌或膀胱癌。細胞增殖疾病可以是類風濕性關節炎、炎性腸病、骨關節炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纖維瘤、血管閉塞、再狹窄、動脈硬化(artherosclerosis)、瘤前病變、原位癌、口腔毛狀白斑或銀屑病。在某些實施方式中，對象的細胞中stat3活性降低。對象的細胞中c-myc表達減少。可與治療相關量的第二化合物聯合給予第一化合物。第二化合物可以是抗癌化合物。第一化合物可與外科手術、放射治療或基因治療聯合給予。附圖簡要說明下面的附圖構成本說明書的一部分，以進一步說明本專利技術的某些方面。通過參考這些附圖中的一幅或多幅，結合本文所述具體實施方式的詳細描述，可更好地理解本專利技術。附圖說明圖1化合物AG490、AG1801和AG 2019對MM集落形成的抑制。AG1801(12μM)和AG 2019(12μM)完全抑制MM集落形成，而AG490(25μM)在較高濃度下不大有效。圖2A-C抑制MM細胞系生長和存活。圖2A，化合物在MM-1MM細胞中的劑量反應關系。MM細胞用指定濃度的AG或WP化合物培養72小時后，用MTT試驗測定細胞生長和存活。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效減少MM1細胞的生長和存活。圖2B，化合物在OCI MM細胞中的劑量反應關系。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效減少OCI細胞的生長和存活。圖2C，化合物在U266MM細胞中的劑量反應關系。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效減少U266細胞的生長和存活。圖3A-CAG和WP化合物對MM細胞生長/存活的作用。為確定AG和WP化合物對MM細胞生長/存活的作用，將MM細胞用指定濃度的AG或WP培養72小時后，用MTT試驗測定細胞生長和存活。可觀察到與AG490相比，AG1801、WP1034和WP1050的效能明顯增加。圖3A，AG1801、WP1034和WP1050抑制MM1細胞的生長和存活，與AG490相比效能增加。圖3B，AG1801、WP1034和WP1050抑制OCI細胞的生長和存活，與AG490相比效能增加。圖3C，AG1801、WP1034和WP1050抑制U266細本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有以下化學通式的化合物：　　　　＊＊＊　　　　式中，Ｒ↓［０］選自Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］－Ｚ↓［１］－；而　　　　其中，Ｚ↓［１］是烷基；和　　　　Ｒ↓［１］選自：　　　　＊＊＊　　　　上式中，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］各自獨立地選自：氫、鹵素、烷基、烷氧基、ＯＨ、三鹵代甲基和ＮＯ↓［２］；　　　　Ｙ↓［１］選自鹵素和Ｏ↓［２］Ｎ；和　　　　Ｒ↓［２］選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、鹵素、氫、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、硫醚、胺、ＳＨ和ＮＨ↓［２］；　　　　Ｒ↓［３］選自：　　　　＊＊＊　　　　上式中，Ｚ↓［３］是烷基；和　　　　ｍ↓［１］＝１、２、３或４；和　　　　Ｒ↓［４］選自：ＣＮ、取代胺、ＣＨ↓［２］Ｓ－烷基、烷基和ＣＨ↓［２］Ｎ↓［３］；　　　　上式中，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自獨立地選自：　　　　＊＊＊、單糖、單糖衍生物、芳基和烷芳基；　　　　Ｚ選自：ＮＨ、Ｓ和Ｏ，和　　　　Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］各自獨立地選自氫和低級烷基。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：W普里伯，N多納托，M塔爾帕茲，S希曼斯基，I福克特，A列維茨基，
申請(專利權)人：得克薩斯州大學系統董事會，
類型：發明
國別省市：US[美國]