本發(fā)明專利技術(shù)關(guān)于一種新穎替托品溴化物（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）的無水晶體、其制備方法及其在制備供治療呼吸道疾病，特別是治療ＣＯＰＤ（慢性障礙性肺病）及哮喘的醫(yī)藥制劑的用途。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】專利技術(shù)所屬領(lǐng)域本專利技術(shù)是關(guān)于一種新穎替托品(Tiotropium)溴化物無水晶體、其制備方法及其在制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性障礙性肺病)及哮喘的醫(yī)藥組合物的用途。現(xiàn)有技術(shù)替托品溴化物是由歐洲專利申請EP 418 716 A1中所已知且具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 替托品溴化物是一種高效且長效的抗膽堿藥物，其可用于治療呼吸道疾病，特別是COPD(慢性障礙性肺病)及哮喘。這里替托品(tiotropium)是指游離銨陽離子。替托品溴化物的使用優(yōu)選是通過吸入方式。封裝在適當(dāng)?shù)哪z囊中(吸入劑)的適當(dāng)?shù)目晌敕勰┛赏ㄟ^相應(yīng)的粉末吸入器進(jìn)行使用。或者，也可通過使用適當(dāng)?shù)奈霘忪F劑進(jìn)行吸入使用。這里也列舉粉末狀的可吸入氣霧劑，其含有例如HFA 134a、HFA 227或其混合物作為推進(jìn)氣體。正確制備上述適于吸入投與一種醫(yī)藥物質(zhì)可使用的組合物是依據(jù)各種與活性物質(zhì)本身性質(zhì)有關(guān)的參數(shù)。以可吸入粉末形式或可吸入氣霧劑形式的替托品溴化物進(jìn)行使用的藥劑中，使用以研磨(微粉化)形式的晶體活性物質(zhì)以制備調(diào)配物。因?yàn)獒t(yī)藥調(diào)配物的醫(yī)藥品質(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)保證具備同樣的晶體變體，所以由此活性物質(zhì)晶體的穩(wěn)定性及特性亦應(yīng)符合嚴(yán)格要求。特別是需要制備一種一致的及明確定義的晶體變體形式的活性物質(zhì)。特別需要的是，制備一種晶體形式的活性物質(zhì)而且其在長期儲(chǔ)存時(shí)也保持高度穩(wěn)定性的特征。例如，晶體變體的吸收濕氣的程度越低則其晶體結(jié)構(gòu)的物理穩(wěn)定性越高。因此本專利技術(shù)的目標(biāo)是提供一種符合上述高要求的新穎穩(wěn)定晶體形式的化合物替托品溴化物，該高要求是醫(yī)藥活性物質(zhì)要達(dá)到的。特別是本專利技術(shù)任務(wù)是提供一種僅具有小的吸濕特征的替托品溴化物的晶體變體。專利技術(shù)詳述已發(fā)現(xiàn)視工業(yè)生產(chǎn)所得的粗產(chǎn)物的純化過程中所使用的條件的選擇而定，替托品溴化物發(fā)生不同晶體變體。已發(fā)現(xiàn)這種不同變體可通過用于結(jié)晶所使用的溶劑的選取及結(jié)晶制程中所選定的操作條件而明確得到。令人驚奇地確定，從通過選取特殊反應(yīng)條件而得到的晶體形式及現(xiàn)有技術(shù)WO 02/30928首次描述的單水合替托品溴化物開始，便可得到替托品溴化物的無水晶體變體，其可滿足上述高要求且由此可解決本專利技術(shù)的根本問題。因此，本專利技術(shù)是關(guān)于替托品溴化物無水晶體。本專利技術(shù)范圍內(nèi)的術(shù)語無水替托品溴化物是看作本專利技術(shù)的替托品溴化物無水晶體。另一方面本專利技術(shù)是關(guān)于一種制備新穎晶體形式的無水替托品溴化物的方法，其可通過以下實(shí)驗(yàn)部分中的實(shí)施例來說明。如本專利技術(shù)的無水替托品溴化物的特征特別是輕度吸濕性，其確保該晶體變體的高度穩(wěn)定性。如本專利技術(shù)的替托品溴化物無水晶體是高度結(jié)晶的且因此特別非常適于制備以吸入方式投藥的醫(yī)藥調(diào)配物。本專利技術(shù)也關(guān)于一種如本專利技術(shù)的替托品溴化物無水晶體的用途，其可用于制備供治療呼吸道疾病，特別是治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑。以下實(shí)施例將進(jìn)一步闡述本專利技術(shù)而并非將本專利技術(shù)的范圍局限于這些具體實(shí)施方式中。A.I.起始物質(zhì)單水合替托品溴化物根據(jù)WO 02/30928所揭示，將由例如使用歐洲專利申請案EP 418716號(hào)所描述的方法而得到的替托品溴化物轉(zhuǎn)化為單水合替托品溴化物晶體。這是作為制備本專利技術(shù)的無水替托品溴化物的起始化合物。A.II.本專利技術(shù)的合成實(shí)施例實(shí)施例1將10.0g單水合替托品溴化物加入100ml水中且使其于沸騰溫度下溶解。隨后加入80.0g氟化銨。于約20-25℃攪拌18小時(shí)后分離結(jié)晶出的產(chǎn)物且于70℃干燥。將所得的粗產(chǎn)物于沸騰溫度下溶解于25ml甲醇中，趁熱過濾并冷卻至周圍溫度(約20-25℃)。刮去(以玻璃棒)燒瓶壁后即刻分離結(jié)晶出的產(chǎn)物且于50℃下干燥。產(chǎn)量7.35g無水替托品溴化物，白色固體。實(shí)施例2將4.39g單水合替托品溴化物置于25ml甲醇中且使其于沸騰溫度下溶解。所得澄清溶液以少許如實(shí)施例1所得的晶狀替托品溴化物無水合物的晶體進(jìn)行接種。因而在溫暖狀態(tài)下結(jié)晶出產(chǎn)物。緩慢冷卻至周圍溫度(約20-25℃)后過濾所得的沉淀物且于50℃下干燥。產(chǎn)量3.47g無水替托品溴化物，白色固體。A.III.本專利技術(shù)的無水替托品溴化物的表征按上述方法所得的無水替托品溴化物是高度結(jié)晶的。其藉助于X-射線粉末衍射法進(jìn)一步研究。攝取以下進(jìn)行的X-射線粉末圖。本專利技術(shù)范圍內(nèi)的X-射線粉末圖使用帶有OED(＝位置敏感檢測器)的Bruker D8 Advanced(CuKα-輻射，λ＝1.5418A，30kV，40mA)進(jìn)行的。如本專利技術(shù)的無水替托品溴化物所得的X-射線粉末圖示于附圖說明圖1。下表1列出特征峰及標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。表1 上表中“2θ”數(shù)值代表衍射角的度數(shù)及“dhkl”數(shù)值代表以表示的指定的晶格平面間距。因此本專利技術(shù)是關(guān)于替托品溴化物無水晶體，此外，其特征為在X-射線粉末圖中具有特征值d＝6.02；4.95；4.78；3.93及3.83。B.含有本專利技術(shù)的無水替托品溴化物的調(diào)配物本專利技術(shù)的替托品溴化物無水晶體是高度結(jié)晶且因此特別適于制備例如以吸入方式投藥的醫(yī)藥調(diào)配物(如可吸入粉末)或例如含推進(jìn)氣體的氣霧劑調(diào)配物，特別是可吸入粉末及含推進(jìn)氣體的氣霧劑懸浮液制劑。B.1.可吸入粉末本專利技術(shù)還關(guān)于含有0.001至3％的呈本專利技術(shù)的替托品溴化物無水晶體形式的替托品的可吸入粉末，其與生理上可接受的助劑混合。因此替托品是指銨陽離子。根據(jù)本專利技術(shù)含0.01至2％替托品的可吸入粉末是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的可吸入粉末含替托品的量為約0.03至1％，優(yōu)選為0.05至0.6％，特別優(yōu)選為0.06至0.3％。最終，根據(jù)本專利技術(shù)含約0.08至0.22％替托品的可吸入粉末尤為重要的。以上所列的替托品的含量是以其所含替托品陽離子的含量計(jì)。本專利技術(shù)所使用的助劑是通過按現(xiàn)有技術(shù)中已知的經(jīng)適當(dāng)研磨及/或篩分方法而制備的。本專利技術(shù)所使用的助劑也可以是通過將不同平均粒度的助劑部分混合而所得的助劑混合物。作為用于制備在本專利技術(shù)吸入劑用的可吸入粉末的生理上可接受的助劑實(shí)例包括單糖類(如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖類(如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖類及多糖類(如葡聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇類(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、環(huán)糊精類(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、χ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、氨基酸類(如精氨酸鹽酸鹽)或鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物。優(yōu)選使用單糖或雙糖，其中優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，尤其(但并非絕對(duì))是其水合物形式。就本專利技術(shù)來說，乳糖是尤其優(yōu)選的助劑，而最佳使用乳糖的單水合物。在如本專利技術(shù)的可吸入粉末范圍內(nèi)，助劑的最大平均粒度最高達(dá)250μm，優(yōu)選為10至150μm，最佳為15至80μm。也許有意義的是在上述助劑中混入更細(xì)的平均粒徑為1至9μm的助劑部分。所述較細(xì)助劑也同樣選自上文中所列出的可能的助劑。平均顆粒尺寸可由本技術(shù)中已知的方法測得(例如參照WO 02/30389，A段與C段)。最終，為制備本專利技術(shù)的可吸入粉末，可在助劑混合物中混入微粉化的替托品溴化物無水晶體，其優(yōu)選的特征在于平均顆粒尺寸為0.5至10μm，尤其優(yōu)選為1至5μm(例如參照WO 02/30389，B段)。研磨及微粉化活性物質(zhì)的方法由現(xiàn)有技術(shù)中已知。若將未特定制備的助劑混合物用作助劑，則尤其優(yōu)選使用具有10至50μm平均顆粒尺寸及含10％的0.5至6μm的細(xì)含量的助劑。本文所用的平均顆粒本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種替托品溴化物無水晶體，其特征為在Ｘ－射線粉末圖中，另外，其具有特征值：ｄ＝６．０２＊；４．９５＊；４．７８＊；３．９３＊及３．８３＊。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：沃爾德馬弗倫格爾，彼得西格，
申請(專利權(quán))人：貝林格爾英格海姆國際有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]
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