加替沙星的晶形制造技術

本發明專利技術涉及加替沙星（式子Ⅰ）的晶形，它可通過在甲醇中重結晶粗的加替沙星的方法而得到，并且它們具有穩定的水含量２．５－４．５重量％。本發明專利技術還涉及制備該晶型的方法，還涉及將它作為活性物質在制備藥物制劑中的應用。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及活性藥物加替沙星的一個新晶形。
技術介紹
加替沙星是式(I)1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的國際通用名稱，它在醫學中得到應用，已知其有抗菌活性 歐洲專利申請EP-A-230295公開了加替沙星的制備方法，它是以半水合物的形式(1/2水)被分離的，相當于2.34％計算重量的水。歐洲專利申請EP-A-805156公開了一種一倍半水合物晶形(3/2水)，相當于6.72％計算重量的水。這兩種晶形都傾向于吸水并且傾向于和更高含量的水合水形成多晶形物。專利申請WO-A-0222126公開了加替沙星五水合物(5水)，相當于19.3％計算重量的水。因此需要其它的、穩定的、水含量較低的加替沙星的水合物晶形。本專利技術的作者已經發現了一個新的加替沙星晶形，它們具有確定的式I，在室溫下和相對濕度在20和70％之間時，當它與空氣接觸時，其水含量穩定在2.5和4.5重量％之間。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種新的加替沙星晶形，它可以通過一個特別的方法而獲得。本專利技術的另一個目的是獲得加替沙星新晶形的方法。本專利技術的目的的還有一個構成部分是加替沙星的新晶形在制備用于治療由細菌導致的傳染性疾病的藥劑中的應用。附圖說明圖1展示加替沙星的新晶形的粉末X射線衍射圖。圖2展示從北美專利US5880283中得到的加替沙星半水合物的粉末X射線衍射圖。所述的專利只包括X射線衍射圖，而沒有顯示在不同的2θ角的相應的峰的目錄。圖3展示加替沙星的新晶形的13C核磁共振波譜。具體實施例方式本專利技術的作者已經發現加替沙星的一種晶形，它們具有指定的形式I，它們可通過包括下面步驟的方法而獲得-通過在回流溫度加熱將粗的加替沙星溶于甲醇，按照粗加替沙星的重量每個單元使用50-65體積的甲醇， -在不超過1.5小時的一段時間內該溶液被冷卻到15℃-25℃，-在冷卻過程中使用式I加替沙星作為晶種，-它然后被冷卻至0℃-5℃并在該溫度保持至少1小時，-通過過濾分離得到固態產物，和-固態產物在真空條件下在烘箱中被干燥至恒重。被用作起始產品的粗的加替沙星可以通過在說明書中所陳述的制備實施例中所描述的方法被制備，或者根據歐洲專利申請EP-A-230295的實施例3中所描述的方法進行制備。粗加替沙星的甲醇回流溶液通過按照粗加替沙星的重量每個單元使用大約50-70體積的甲醇而制備得到。一旦粗加替沙星已經被溶解在回流溫度的甲醇中，該溶液就被冷卻至15℃-25℃，這個溫度范圍被稱為室溫。為了得到加替沙星的新晶形，所述冷卻必須在1.5小時之內的期限內進行操作。在冷卻至室溫的這段期間內，在式I加替沙星晶種的存在下結晶直到得到含有豐富沉淀的懸浮液。第一次被用于作為晶種的式I加替沙星是通過在這個說明書中以下提出的制備實施例中所描述的方法進行制備的。在隨后的場合也可以使用本說明書中實施例1所得到的加替沙星。通過冷水冷卻，懸浮液被冷卻至0℃-5℃，并在這個溫度保持大約一個小時。通過過濾分離得到的固體，用冷的甲醇進行洗滌。潮的固體在烘箱中在真空條件下在接近40℃被干燥至恒重。利用這個方法獲得的加替沙星新晶形其帶著0.8-1.6重量％的起始水含量，并穩定在2.5-4.5重量％——當它在室溫下和相對濕度為20-70％的條件下與空氣接觸時，并且它在這樣的條件下還可穩定至少2個月。加替沙星的新晶形通常穩定大約三天的一段時間，但是如果相對濕度低于20％，那它就需要花費更長的時間才能達到那個水化程度。本專利技術的加替沙星晶形物通過粉末X射線衍射圖(圖1)，13C核磁共振波譜(圖3)進行鑒定，通過Karl-Fischer方法分析水含量。從北美專利US5880283已經獲得了半水合物的X射線衍射圖(圖2)，其中加替沙星半水合物(對比的物質)其衍射圖可與加替沙星一倍半水合物的衍射圖相比。式I加替沙星的X射線衍射圖其2θ角的展示峰為16.5±0.2和17.8±0.2。它們在加替沙星半水合物的X射線衍射圖中并不存在。相反，加替沙星半水合物的X射線衍射圖在2θ角的展示峰在13.9±0.2，14.5±0.2，20.3±0.2，22.5±0.2和24.2±0.2，而它們并沒有在本專利技術的式I加替沙星物的X射線衍射圖中出現。為了記錄粉末X-射線衍射圖，在PHILIPS X′Pert自動衍射計上裝備下述技術規格的銅管和石墨二級單色儀-銅波長Kα1.5419埃；-接收狹縫0.1毫米；-soller0.04弧度； -分散裂縫和發散裂縫1°。管子在40千伏和50毫安的條件下工作。在5-40°之間每隔2θ進行不斷地吹掃，在0.03°通過，通過時間為是1秒。記錄式I加替沙星固體樣品的13C核磁共振波譜(圖3)。本專利技術的還有一個目的是制備加替沙星新晶形的方法，它包括下面的步驟-通過加熱至回流溫度將粗加替沙星溶于甲醇；-在不超過1.5小時的一段時間內被冷卻至15℃-25℃，和-使用式I的加替沙星作為晶種。粗加替沙星的甲醇回流溶液優選通過按照粗加替沙星的重量每個單元使用50-70體積的甲醇而制備得到。一旦粗加替沙星已經被溶解在回流溫度的甲醇中，溶液就被冷卻至室溫，優選在15℃-25℃。為了制備該加替沙星新晶形，這個冷卻必須在1.5小時之內的期限內完成。在冷卻至室溫的這段期間內，在存在式I加替沙星晶種的條件下結晶直到得到含有豐富沉淀的懸浮液。第一次被用于作為晶種的式I加替沙星是通過在這個說明書中以下提出的制備實施例中所描述的方法進行制備的。在隨后的情形里也可以使用這個說明書中實施例1所得到的式I加替沙星。制備加替沙星的新晶形的方法還包括下面的步驟-將懸浮液冷卻至0℃和5℃之間的溫度，并在該溫度保持至少1小時，-過濾固態產物，和-產品在烘箱中干燥至恒重。通過冷水冷卻，懸浮液被冷卻至0℃-5℃，并在這個溫度保持至少1小時。通過過濾分離得到固體，用冷的甲醇進行洗滌。潮的固體在烘箱中優選在真空條件下在40℃被干燥至恒重。通過這個方法得到的加替沙星新晶形，它們具有的起始水含量介于0.8和el 1.6％之間，并且在室溫下和在相對濕度為20和70％的條件下與空氣接觸，其水含量穩定在2.5-4.5重量％。令人驚訝地，現已發現加替沙星的新晶形其含有2.5-4.5重量％的水，即使在室溫下和20-70％的相對濕度下也能穩定的保持該水含量至少2個月，并且具有極好的分解性能和溶出速率，這樣使得它非常適合于被用作藥物制劑的活性物質，優選被用于制造治療由細菌引起的傳染性疾病的藥劑。以下的實施例只是為了提供給本領域的技術人員關于本專利技術的化合物的制備方法的具體實施方案的一個詳細的解釋。制備實施例制備用作晶種的式I加替沙星10克(0.0339摩爾，1當量)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(CAS號112811-72-0)被放進一個燒瓶中，加入30毫升的acetonitryl(3體積)，該溶液被加熱至76-80℃。一旦已經達到回流，使用平衡滴液漏斗加入3.28克(0.0203摩爾，0.6當量)六甲基二硅胺(HMDS)，保持該溫度。一旦滴加完成，在76-80℃反應保持攪拌1小時。一旦這個周期過去，將反應混合物冷卻至0-15℃，并且加入5.78克(0.0407本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通過包括下面步驟的方法所得到的加替沙星晶形：－通過加熱至回流溫度將粗加替沙星溶于甲醇，按照粗加替沙星的重量每個單元使用５０－６５體積的甲醇，－在不超過１．５小時的一段時期內該溶液被冷卻至１５℃－２５℃，－在冷卻過程中 使用式Ⅰ加替沙星作為晶種，－該溶液然后被冷卻至０℃－５℃，并在這個溫度保持至少１小時，－通過過濾分離固態產物，和－在烘箱中真空干燥該固態產物至恒重。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：A柯斯梅戈麥斯，J比利亞桑特普列托，F帕洛莫尼古勞，
申請(專利權)人：新特提卡化學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：ES[西班牙]