鹽酸貝那普利原料的新的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，以溴代苯并已內(nèi)酰胺為起點(diǎn)通過合成中間體４，５－二氫－３－鄰苯二甲酰亞胺基－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－２－（３Ｈ）－酮、２，３，４，５－四氫－２－氧代－３－鄰苯二甲酰亞胺基－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯、３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯、（３Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯、（３Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸最終制得鹽酸貝那普利的新穎的制備方法，該路線無需特殊反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，所需原料國內(nèi)均有銷售，三廢處理容易解決，得到的產(chǎn)品經(jīng)結(jié)構(gòu)確證符合要求，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
鹽酸貝那普利是由瑞士Ciba-Geigy公司研制，英文名Benazepril Hydrochloride化學(xué)名3-{氨基}2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)式 CAS86541-74-4分子式C24H28N2O5.HCl分子量460.96鹽酸貝那普利原料制備專利Giba-Geigy公司于1982-08-05申請(qǐng)了歐洲專利EP72352(GB2103614)。相關(guān)的制備專利還有US4575503，WO0179176，US4785089，WO03/092698，WO02/076375。鹽酸貝那普利的合成文獻(xiàn)有J.Med.Chem.1985，28，1511，US4575503，GB2103614，WO0179176，US4785089，WO02/076375，WO03/092698，總結(jié)各文獻(xiàn)的合成路線，可將其合成方法歸為以下四類(1)是以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯為原料、辛可尼定做為手性修飾劑，在高壓下進(jìn)行不對(duì)稱催化反應(yīng)得到手性中間體R-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，該中間體再與相應(yīng)的磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)得到其相應(yīng)的磺酸酯，中間體磺酸酯與(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯經(jīng)縮合、水解成鹽得到鹽酸貝那普利，如專利US4785089，WO02/076375。合成路線1(US4785089) 合成路線2(WO02/076375) (2)是用2-氧代-4-苯基丁酸酯與關(guān)鍵中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸鈉經(jīng)縮合、還原、成鹽得到鹽酸貝那普利，如J.Med.Chem.1985，28，1511，GB2103614，US4575503。合成路線3(GB2103614) 合成路線4(J.Med.Chem.1985，28，1511-1516，US4575503) (3)是用4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯與中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯經(jīng)縮合、還原、重結(jié)晶拆分、酯化、成鹽得到鹽酸貝那普利，如WO03/092698。合成路線5(WO03/092698) (4)是以手性中間體L-苯基丁氨酸乙酯和3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-2-酮為主要原料經(jīng)縮合、取代、水解成鹽得到鹽酸貝那普利，如WO0179176。合成路線6(WO0179176) 各路線的利弊比較路線1和路線2的制備方法合成收率較高，但需進(jìn)行高壓催化反應(yīng)，且需用到價(jià)格較貴的對(duì)硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。路線3和路線4的區(qū)別在于中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸鈉的制備方法不同，路線3的主要原料需自制，路線4需用到危險(xiǎn)的疊氮化鈉，兩路線均不適于工業(yè)生產(chǎn)。路線5所用原料4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯國內(nèi)無供應(yīng)，且其知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)不明。路線6由于此工藝需用手性中間體L-苯基丁氨酸乙酯為原料，原料成本極高，且國內(nèi)難于購買。因此，尋求一個(gè)制備方法簡單，條件溫和，所需中間體原料易于得到且沒有污染的制備方案已是迫在眉睫。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
基于傳統(tǒng)制備方法的種種弊端，我們通過大量研究，專利技術(shù)了一種鹽酸貝那普利的新的制備方法。本專利技術(shù)鹽酸貝那普利原藥的制備方法，是以溴代苯并己內(nèi)酰胺為起始原料進(jìn)行合成的。原料溴代苯并己內(nèi)酰胺、鄰苯二甲酰亞胺鉀、N，N-二甲基甲酰胺、去離子水、溴乙酸叔丁酯、叔丁醇鉀、甲苯、5％氯化鈉水溶液、L-(+)酒石酸、苯甲醛、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丙烷、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸、無水乙醇、氰化硼氫化鈉、異丙醚、丁酮。具體工藝第一步制備4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮(II)反應(yīng)釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下依次投入溴代苯并己內(nèi)酰胺(化合物I)、鄰苯二甲酰亞胺鉀，升溫至100-105℃，維持此溫度反應(yīng)16小時(shí)，冷卻反應(yīng)液至20-30℃，慢慢滴加足量去離子水，加畢，于5-10℃攪拌結(jié)晶至少2小時(shí)，過濾，濾餅水洗，60-65℃減壓干燥24小時(shí)，得4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮，淡黃色固體。反應(yīng)式 第二步2.2 2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(III)的制備反應(yīng)釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下投入4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮，降溫至0-10℃，緩慢投入叔丁醇鉀，攪拌反應(yīng)30分鐘，溫控5-10℃內(nèi)滴加溴乙酸叔丁酯，滴畢，5-10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，溫?zé)嶂?0-40℃，緩慢滴加57L去離子水，加畢，于30-40℃攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅水洗，于60-65℃下減壓干燥得2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(III)，類白色固體，以甲基叔丁基醚重結(jié)晶。反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄板，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值為0.40，化合物(III)的Rf值為0.58，以化合物(II)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。反應(yīng)式 第三步3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)的制備反應(yīng)釜中投入化合物III、乙醇胺，攪拌升溫至75-80℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，呈澄清溶液，冷卻反應(yīng)液至30-35℃，加入甲苯稀釋，攪拌均勻后加入5％氯化鈉水溶液，攪拌后靜止分層，取有機(jī)相，以無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，加入甲基叔丁基醚，于20-25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過濾，濾餅于40-50℃減壓干燥3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)，淡黃色結(jié)晶。 第四步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(V)的制備反應(yīng)釜中投入上述制的化合物IV、L-(+)酒石酸、無水乙醇，攪拌升溫到60-65℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，冷至30-35℃，投入苯甲醛，攪拌升溫到75-80℃回流反應(yīng)8小時(shí)，冷至30-35℃攪拌結(jié)晶至少1小時(shí)，過濾，濾餅以無水乙醇重結(jié)晶，過濾，濾餅50-55℃減壓干燥，為白色結(jié)晶。反應(yīng)式 第五步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸(VI)的制備反應(yīng)釜中投入化合物V、乙酸乙酯，攪拌降溫，于0-10℃下緩慢通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮乙酸乙酯，往剩余物中加入無水乙醇、少量環(huán)氧丙烷，10-15℃攪拌反應(yīng)至少8小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，濾餅以無水乙醇洗滌，于45-50℃減壓干燥，得到化合物VI，白色結(jié)晶。反應(yīng)式 第六步3--2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸(VII)的制備反應(yīng)釜中投入化合物VI、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸和無水乙醇，于本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于它的工藝包括以下步驟：第一步：制備４，５－二氫－３－鄰苯二甲酰亞胺基－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－２－（３Ｈ）－酮；第二步：２，３，４，５－四氫－２－氧代－３－鄰苯二甲酰亞胺基－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯的制備；第三步：３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯的制備；第四步：（３Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸叔丁酯的制備；第五步：（３Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－苯并氮雜卓－１－乙酸的制備；第六步：３－［（１－乙氧羰基－３－苯基－（１Ｓ）－丙基）氨基］－２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－（３Ｓ）苯并氮雜卓－１－乙酸的制備；第七步：３－［（１－乙氧羰基－３－苯基－（１Ｓ）－丙基）氨基］２，３，４，５－四氫－２－氧代－１Ｈ－１－（３Ｓ）苯并氮雜卓－１－乙酸鹽酸鹽的制備。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周英，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：大道隆達(dá)北京醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：11[中國|北京]