p38抑制劑及它們的使用方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及ｐ３８抑制劑，以及生產(chǎn)這些抑制劑的方法。本發(fā)明專利技術(shù)還提供包含本發(fā)明專利技術(shù)的抑制劑的藥物組合物，以及利用這些抑制劑和藥物組合物治療和預(yù)防ｐ３８介導(dǎo)的各種疾病的方法。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2003年10月15日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/688,849和2003年3月3日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/378,164的優(yōu)先權(quán)，這兩篇專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
技術(shù)介紹
專利
本專利技術(shù)涉及新的p38 MAP激酶及相關(guān)激酶抑制劑，含有該抑制劑的藥物組合物，以及制備這些抑制劑的方法。它們用于治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克隆氏病、炎癥性腸病、癌癥、自身免疫性疾病，以及用于治療其它的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病?，F(xiàn)有技術(shù)狀況的描述許多慢性和急性炎癥性病癥與前炎癥細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生有關(guān)。這些細(xì)胞因子包括但不限于腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素8(IL-8)和白細(xì)胞介素6(IL-6)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性疾病，其中TNF-α和IL-1β參與了該疾病的發(fā)生以及隨此消耗性病癥(debilitating condition)可見的骨和關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。近來被批準(zhǔn)的對(duì)RA的治療包括可溶性TNF-α受體(依他西特)和IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)。這些治療通過阻斷它們各自的細(xì)胞因子與它們的天然受體結(jié)合的能力而起作用。治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的其它方法目前仍在研究中。一種這樣的方法包括抑制調(diào)節(jié)前炎癥細(xì)胞因子如p38的合成和產(chǎn)生的信號(hào)途徑。p38(也稱作CSBP或RK)是一種絲氨酸/蘇氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，已表明其調(diào)節(jié)前炎癥細(xì)胞因子。p38首先被確定為一種在脂多糖(LPS)處理后于小鼠單核細(xì)胞中變?yōu)槔野彼崃姿峄募っ浮aklatvala J.等人，Cell，781039-1049(1994)首次確定了p38和細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的應(yīng)答之間的聯(lián)系，證明了IL-1激活蛋白激酶級(jí)聯(lián)，其導(dǎo)致小熱休克蛋白Hsp27的磷酸化，這可能是通過促分裂原活化蛋白激活的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)來實(shí)現(xiàn)的。Han，J.等人，Science，265808-811(1994)對(duì)由純化的激酶得到的肽序列的分析表明其與小鼠單核細(xì)胞中的LPS激活的p38 MAPK有關(guān)。同時(shí)Rouse，J.等人，Cell，781027-1037(1994)證明p38 MAPK本身在應(yīng)答多種細(xì)胞應(yīng)激，包括接觸紫外線輻射和滲透壓休克中被上游激酶所活化，并證實(shí)確定的直接磷酸化Hsp27的激酶是MAPKAP激酶-2。隨后，SmithKlineBeecham的工作者Lee，J.等人，Nature，372739-746證明p38 MAPK是一系列吡啶基咪唑化合物的分子靶，所述吡啶基咪唑化合物抑制LPS激發(fā)的人單核細(xì)胞的TNF的產(chǎn)生。這是一個(gè)關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致很多p38 MAPK選擇性抑制劑的開發(fā)，并且闡明了p38 MAPK在細(xì)胞因子信號(hào)中的作用?，F(xiàn)在已知p38 MAPK的多種形式(α、β、γ、δ)，每種由單獨(dú)的基因編碼，形成與細(xì)胞對(duì)多種刺激的應(yīng)答有關(guān)的激酶級(jí)聯(lián)的一部分，所述刺激包括滲透性應(yīng)激、紫外線和細(xì)胞因子介導(dǎo)的事件。認(rèn)為p38的這四種同種型調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的不同方面。它的活化是導(dǎo)致前炎癥細(xì)胞因子如TNF-α的合成和產(chǎn)生的信號(hào)事件級(jí)聯(lián)的一部分。p38通過磷酸化包括其它激酶和轉(zhuǎn)錄因子的下游底物發(fā)揮作用。Adams，J.L.等人，Progress in Medicinal Chemistry，381-60(2001)已證明抑制p38激酶的活性劑在體外和體內(nèi)模型中阻斷細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述細(xì)胞因子包括但不限于TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β。已表明，當(dāng)在體外用脂多糖(LPS)刺激外周血單核細(xì)胞(PBMC)時(shí)外周血單核細(xì)胞表達(dá)和分泌前炎癥細(xì)胞因子。當(dāng)LPS刺激PBMC之前使用這些化合物對(duì)PBMC進(jìn)行預(yù)處理時(shí)，p38抑制劑有效地阻斷這種作用。Lee，J.C.等人，Int.J.Immunopharmacol.，10835-843(1988)。p38抑制劑在炎癥性疾病動(dòng)物模型中的功效促進(jìn)了對(duì)能夠解釋這些抑制劑作用的根本機(jī)理的研究。已使用吡啶基咪唑抑制劑研究了在多種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞系統(tǒng)中p38在細(xì)胞對(duì)IL-1和TNF的應(yīng)答中的作用內(nèi)皮細(xì)胞和IL-8，Hashimoto，S.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，293370-375(2001)；成纖維細(xì)胞和IL-6/GM-CSF/PGE2，Beyaert，R.等人，EMBO J.，151914-1923(1996)；嗜中性粒細(xì)胞和IL-8，Albanyan，E.A.等人，Infect Immun.，682053-2060(2000)；巨噬細(xì)胞和IL-1，Caivano，M.和Cohen，P.，J.Immunol.，1643018-3025(2000)；以及平滑肌細(xì)胞和RANTES Maruoka，S.等人，Am.J.Respir.Crit Care Med.，161659-668(1999)。許多疾病狀態(tài)的破壞性作用是由前炎癥細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生引起的。p38抑制劑調(diào)節(jié)這一過度產(chǎn)生的能力使它們成為疾病調(diào)節(jié)活性劑的極好候選者。p38抑制劑在多種公認(rèn)的疾病模型中均有活性，并且在多種標(biāo)準(zhǔn)的炎癥動(dòng)物模型中顯示出積極的效果，所述模型包括大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，Jackson，J.R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284687-692(1998)；大鼠佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，Badger，A.M.等人，Arthritis Rheum.，43175-183(2000)；Badger，A.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，2791453-1461(1996)；和角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹，Nishikori，T.等人，Eur.J.Pharm.，451327-333(2002)。在這些動(dòng)物模型中已表明阻斷p38功能的分子有效地抑制骨吸收、炎癥和其它的免疫和炎癥為基礎(chǔ)的病變。因此，安全而有效的p38抑制劑將會(huì)提供一種治療消耗性疾病的方法，所述疾病能夠被p38信號(hào)調(diào)節(jié)，如但不限于RA。p38抑制劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。對(duì)早期的抑制劑的綜述有助于建立構(gòu)效關(guān)系，其對(duì)于增強(qiáng)的體外和體內(nèi)活性是重要的。參見Salituro，E.G.等人，Current Medicinal Chemistry，6807-823(1999)和Foster，M.L.等人，Drug News Perspect.，13488-497(2000)。更多的現(xiàn)代綜述注重于新研究的抑制劑如p38抑制劑的結(jié)構(gòu)多樣性，Boehm，J.D.和Adams，J.L.，Exp.Opin.Ther.Patents，1025-37(2000)。本專利技術(shù)公開了一系列新的取代的2-氮雜--二環(huán)芳香雜環(huán)化合物，它們作為p38抑制劑，用于治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、自身免疫性疾病以及用于治療其它的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了抑制p38α及相關(guān)的p38介導(dǎo)的事件例如抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生的化合物，制備這些化合物的方法以及包含它們的藥物組合物。這些化合物通稱為2-氮雜--二環(huán)芳香雜環(huán)化合物，其用作可以通過抑制p38信號(hào)途徑而治療的疾病的治療活性劑。一般而言，本專利技術(shù)涉及通式I的p38抑制劑， 其中Y是C、N；W是C、N、S或O，條件是當(dāng)Y是C時(shí)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種化合物，包括其拆分的對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物和藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)：＊＊＊其中Ｙ是Ｃ、Ｎ；Ｗ是Ｃ、Ｎ、Ｓ或Ｏ，條件是當(dāng)Ｙ是Ｃ時(shí)Ｗ是Ｎ、Ｓ或Ｏ，而當(dāng)Ｙ是Ｎ時(shí)Ｗ是Ｃ或Ｎ；Ｕ是ＣＨ或 Ｎ；Ｖ是Ｃ－Ｅ或Ｎ；Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［７］、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ↑［７］、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［１］、－Ｃ＝ＣＨＲ↑［１］或ＣＨＯＲ↑［１］；Ｒ↑［１］是Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ↓［２］、 烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)烷基、Ｚ↓［ｎ］－雜環(huán)烷基或Ｚ↓［ｎ］－Ａｒ↑［１］，其中所述烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)烷基、Ｚ↓［ｎ］－雜環(huán)烷基或Ｚ↓［ｎ］－Ａｒ↑［１］可以是取代或未取代的；Ｚ是具有１－４個(gè)碳原子的亞烷基或具有２－４個(gè)碳原子的亞鏈烯基或亞炔基，其中所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基可以是取代或未取代的；Ｒ↑［７］是Ｈ或 取代或未取代的甲基；Ａｒ↑［１］是芳基或雜芳基，它們各自可以是取代或未取代的；Ａ是Ｈ、ＯＨ、胺保護(hù)基、Ｚ↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、Ｚ↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、Ｚ↓ ［ｎ］－ＳＯＲ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－ＳＲ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－ＯＲ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ↑［２］、Ｚ↓［ｎ］－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［２］、烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)烷基、Ｚ↓［ｎ］－雜環(huán)烷基或Ｚ↓［ｎ］－Ａｒ↑［１］，其中所述烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)烷基、Ｚ↓［ｎ］－雜環(huán)烷基或Ｚ↓［ｎ］－Ａｒ↑［１］可以是取代或未取代的；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］獨(dú)立地是Ｈ、ＯＨ、胺保護(hù)基、醇保護(hù)基、酸保護(hù)基、硫保護(hù)基、烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)烷基、Ｚ↓［ｎ］－雜環(huán)烷基或Ｚ ↓［ｎ］－Ａｒ↑［１］，其中所述烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜烷氧基、Ｚ↓［ｎ］－環(huán)...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬克芒森，戴維A馬雷什卡，金英夫，羅伯特格羅內(nèi)貝格，詹姆斯里茲，馬莎羅德里格斯，金康赫，蓋伊瓦伊格斯，饒暢，德萬巴拉查里，達(dá)雷恩哈維，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：陣列生物制藥公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]