無環吡唑化合物制造技術

一種具有以下結構的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］為氮，Ｚ↑［１］、Ｚ↑［４］和Ｚ↑［５］為碳，并且與Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］連接一起形成吡唑環，或者任選地，Ｚ↑［４］和Ｚ↑［５］為氮，Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］為碳并且與Ｚ↑［４］和Ｚ↑［５］連接一起形成吡唑環；　　　　Ｒ↑［ａ］選自：　　　　＊＊＊　　　　其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；　　　　當Ｒ↑［ａ］為環Ｍ并且環Ｍ為芳族時，Ｍ↑［１］為碳并且被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代，Ｍ↑［５］為碳并且Ｍ↑［２］、Ｍ↑［３］、Ｍ↑［４］和Ｍ↑［６］中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代；　　　　當環Ｍ被部分飽和時，Ｍ↑［１］為碳并且被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］單－或二－取代，Ｍ↑［５］為碳并且Ｍ↑［２］、Ｍ↑［３］、Ｍ↑［４］和Ｍ↑［６］中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當Ｍ↑［２］、Ｍ↑［３］、Ｍ↑［４］或Ｍ↑［６］為氧或硫時，它是未取代的，并且當Ｍ↑［２］、Ｍ↑［３］、Ｍ↑［４］或Ｍ↑［６］為碳或氮時，它任選為未取代的，或者被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］單－或二－取代；　　　　當Ｒ↑［ａ］為環Ｑ并且環Ｑ為芳族時，Ｑ↑［１］選自碳和氮，并且當Ｑ↑［１］為碳時，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代，和當Ｑ↑［１］為氮時，它為未取代的，Ｑ↑［４］選自氮和碳，并且Ｑ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［５］中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代；　　　　任選地當環Ｑ為芳族時，Ｑ↑［１］為碳并且被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代，Ｑ↑［４］為碳，并且Ｑ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［５］中的一個任選為氧或硫，并且Ｑ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［５］中的剩余者獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代；　　　　當環Ｑ被部分飽和時，Ｑ↑［１］選自碳和氮，并且如果為碳，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］單－或二－取代，和如果為氮，它為未取代的或者被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代，Ｑ↑［４］選自碳和氮，但是Ｑ↑［１］和Ｑ↑［４］中僅有一個可以為氮，Ｑ↑［２］、Ｑ↑［３］和Ｑ↑［５］中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且如果為氧或硫，它為未取代的，和如果為碳，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］單－或二－取代，和如果為氮，它為未取代的或者被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代；　　　　當Ｒ↑［ａ］為結構３時，它是完全共軛的，Ｘ↑［２］選自氧或被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代的氮，Ｘ↑［１］為碳并且被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代，并且Ｘ↑［５］和Ｘ↑［６］中各自獨立選自氮和碳，并且如果為碳，它被（Ｌ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］取代；　　　　Ｒ↑［１］選自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基－Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈炔基－Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－（Ｒ↑［１１］）↓［２］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基－（Ｒ↑［１１］）↓［２］、ＣＳＲ↑［１１］、氨基、ＣＯＮＨＲ↑［１１］、ＮＨＲ↑［７］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）、Ｃ（Ｒ↑［１１］）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ↑［７］）、Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）、Ｃ（Ｒ↑［１１］）＝Ｎ－Ｏ（Ｒ↑［１０］）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ↑［１１］）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＨＲ↑［７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基Ｃ（Ｒ↑［１１］）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｎ＝Ｎ（Ｒ↑［７］）、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）、硝基、氰基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、Ｏ－Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＯＲ↑［１０］、ＣＯＲ↑［１１］、ＳＲ↑［１０］、ＳＳＲ↑［１０］、ＳＯＲ↑［１１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＲ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＲ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯＲ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、鹵代、Ｓｉ（Ｒ↑［１１］）↓［３］、鹵代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基，其中芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基被一個或更多個由Ｒ↑［１２］定義的基團任選取代；　　　　Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自獨立選自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＨＲ↑［１３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、Ｏ－Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＯＲ↑［１５］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［１５］、Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１５］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１７］、Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１７］、ＣＯＮＨＲ↑［１６］、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↑［１６］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、ＳＲ↑［１５］、ＳＯＲ↑［１７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＲ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＮＨＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＮ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯＲ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、鹵代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基，其中芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基被一個或更多個由Ｒ↑［１８］定義的基團任選取代；　　　　Ｒ↑［１０］選自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＨＲ↑［１３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＯＲ↑［１５］、ＣＳＲ↑［１１］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［１５］、Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１５］、ＣＯＲ↑［１７］、Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１７］、ＣＯＮＨＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＮＨ↓［２］Ｒ↑［１３］、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↑［１６］、Ｏ－Ｒ↑［１５］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、ＳＯＲ↑［１７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＲ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＮＨＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯＮ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｓｉ（Ｒ↑［１３］）↓［２］Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯＲ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、鹵代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基，其中芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］單－和雙環環烷基被一個或更多個由Ｒ↑［１８］定義的基團任選取代；　　　　Ｒ↑［１１］選自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］鏈炔基、氨基、ＮＨＲ↑［１３］、ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、Ｎ＝ＮＲ↑［１３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＨＲ↑［１３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、Ｏ－Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＯＲ↑［１５］、ＳＲ↑［１５］、ＣＯＲ↑［１３］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［１５］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１５］、（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關專利和專利申請的相互參考本申請涉及并要求2002年12月20日遞交的美國臨時專利申請順序號60/434962的權益，其通過引用全文結合到本文中。
技術介紹
(1)專利
本專利技術涉及某些環狀和雜環化合物，其抑制促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)，并且也涉及采用這樣的化合物抑制MK-2和用于在需要這樣的預防和/或治療的患者中預防和治療TNFα介導的疾病或者紊亂的方法。(2)相關領域的描述促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)為激活應答于各種細胞外信號的轉錄因子、翻譯因子和其它靶分子的保留信號傳導途徑的成員。通過促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKKs)使具有序列Thr-X-Tyr的雙重磷酸化基元磷酸化激活MAPKs。在更高級的真核生物中，MAPK信號的生理作用與細胞事件例如增殖、腫瘤發生、發展和分化相關。因此，通過這些途徑調節信號傳導的能力可導致用于與MAPK信號有關的人類疾病，例如炎性疾病、自動免疫性疾病和癌癥的治療和預防療法的發展。在哺乳動物細胞內，三種平行的MAPK途徑已被描述。最佳特征的途徑導致細胞外信號調節激酶(ERK)的激活。不太清楚導致cJunN-末端激酶(JNK)和p38 MAPK的激活的信號傳導途徑。參見例如Davis，Trends Biochem.Sci.19470-473(1994)；Cano等，Trends Biochem.Sci.20117-122(1995)。通過各種應激和細胞損傷可有效激活p38 MAPK途徑。這些應激和細胞損傷包括熱休克、UV照射、炎性細胞因子(例如TNF和IL-1)、衣霉素、化學治療藥(例如順鉑)、茴香霉素、山梨糖醇/高滲性、γ射線、亞砷酸鈉和局部缺血。參見Ono，K.等，Cellular Signalling 12，1-13(2000)。p38途徑的激活包括(1)促炎細胞因子例如TNF-α的產生；(2)酶例如Cox-2的誘導；(3)胞內酶例如iNOS的表達，其在氧化的調節中起重要作用；(4)粘附蛋白例如VCAM-1及許多其它的與炎性有關的分子的誘導。另外，p38途徑在免疫系統的細胞的增殖和分化中起調節劑作用。參見Ono，K.等，同上，在第7頁。p38激酶為促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)的上游激酶(參見Freshney，N.W.等，J.Cell，781039-1049(1994))。MK-2為似乎在細胞內主要通過p38調節的蛋白。的確，MK-2為欲鑒定的p38α的第一個底物。例如，MK-2經p38α體外磷酸化激活MK-2。MK-2起作用的底物依次包括熱休克蛋白27、淋巴細胞特異性蛋白1(LAP1)、cAMP效應元件結合蛋白(CREB)、ATF1、血清應答因子(SRF)和酪氨酸羥化酶。最佳表證的MK-2的底物為小熱休克蛋白27(hsp27)。已在幾種動物模型中研究p38途徑在炎性相關疾病中的作用。吡啶基咪唑化合物SB203580已顯示為p38體內特異性抑制劑并且也顯示抑制MK-2(參見Rouse，J.等，Cell，781027-1037(1994)；Cuenda，A.等，Biochem.J.，33311-15(1998))，以及稱作反應激酶(RK)的MAP激酶同源物的激活(參見Cuenda，A.等，FEBS Lett.364(2)229-233(1995))。通過SB203580抑制p38可減少內毒素誘導的休克小鼠模型的死亡率并且抑制小鼠膠原誘導的關節炎和大鼠佐劑關節炎的發展。參見例如Badger，A.M.等，J.Pharmacol Exp.Ther.，2791453-1461(1996)。已在動物模型上使用的確信在其對p38的抑制作用比SB203580更有效的另一種p38抑制劑為SB 220025。最近動物研究已證實SB 220025在實驗室大鼠上引起明顯的肉芽腫血管密度劑量依賴性減少。(參見Jackson，J.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284687-692(1998))。這些動物研究的結果指明p38或者p38途徑的成分可為預防或者治療炎性疾病的有用的治療靶標。由于p38信號傳導途徑的整合作用，MK-2已用作測量所屬途徑激活水平的監視器。由于在途徑中下游定位，相對于p38，MK-2測量已作為一種更加便利、易于指導的評價p38激活的方法。然而，迄今為止，探索與調節這種途徑有關的治療策略的研究努力主要集中在抑制p38激酶上。已在美國專利6046208、6251914和6335340號中描述抑制p38激酶活性的幾個化合物。這些化合物提示用于CSBP/PK/p38激酶介導的疾病。應用p38抑制劑的商業努力已集中圍繞兩個p38抑制劑展開，吡啶基咪唑抑制劑SKF 86002和2，4，5三芳基咪唑抑制劑SB203580。參見Lee，J.C.等，Immunopharmacology 47，185-192(2000)。具有類似結構的化合物作為潛在的p38抑制劑也被研究。的確，通過使用這些抑制劑說明p38 MSP激酶在各種疾病狀態中的作用。Kotlyarov，A.等在Nat.Cell Biol.，1(2)94-97(1999)中介紹靶向突變成小鼠MK-2基因，得到MK-2缺損的小鼠。已顯示缺乏MK-2的小鼠具有增加的應激抗性并且經歷LPS誘導的內毒素性休克的存活比MK-2+小鼠更好。作者得出結論，MK-2在調節轉錄水平后的TNFα生物合成的炎性應答中是一種必需成分。最近，Lehner，M.D.等在J.Immunol.，168(9)4667-4673(2002)中，報道了MK-2缺失小鼠顯示對單核細胞增多性李司忒氏菌屬感染增加的易感性，并且得出結論，MK-2在宿主抵御細胞內細菌具有重要的作用，可能是通過調節激活抗菌效應子機制需要的TNF和IFN-γ的產生。MK-2在p38信號傳導途徑中p38下游中的定位提供了可能性，即MK-2可作為調節所述途徑的焦點起作用，而不影響信調節號級聯--例如p38 MAP激酶中更遠的上游酶的底物。因此，可用于提供用于調節MK-2的活性的化合物和方法一具體地說，用作MK-2活性的抑制劑。這樣的化合物和方法應用于提供與p38MAP激酶抑制劑類似的益處。所述益處包括預防和治療TNFα介導的疾病和紊亂。另外更有用的是提供具有改善的效力和減少的與p38抑制劑有關的不需要的副作用的MK-2抑制劑。專利技術概述因此簡短地說，本專利技術涉及具有式I結構的新化合物式I 其中Z2和Z3為氮，Z1、Z4和Z5為碳，并且與Z2和Z3連接一起形成吡唑環，或者任選地，Z4和Z5為氮，Z1、Z2和Z3為碳并且與Z4和Z5連接一起形成吡唑環；Ra選自1) 2) 和3) 其中虛線表示任選的單鍵或雙鍵；當Ra為環M并且環M為芳族時，M1為碳且被(L)nR1取代，M5為碳，及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳和氮并且為未取代的或者被(L)nR1取代；當環M被部分飽和時，M1為碳并且被(L)nR1單-或二-取代，M5為碳，及M2、M3、M4和M6中各自獨立選自碳、氮、氧和硫，并且當M2、M3、M4或M6為氧或硫時，它是未取代的，并且當M2、M3、M4或M6為碳或氮時，它任選本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：C·E·哈瑙，S·M·默雄，M·J·格蘭托，M·J·邁爾斯，S·G·赫奇，I·P·布赫勒，K·K·吳，S·劉，K·納克羅，
申請(專利權)人：法馬西亞公司，
類型：發明
國別省市：