本發明專利技術涉及式（Ⅰ）的噻吩甲酰胺，其中Ａｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、ｍ和ｎ如說明書中所定義，其制備方法和制備中所用的中間體、含有該化合物的藥物組合物及其在治療中的應用。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及噻吩甲酰胺衍生物、其制備方法和制備中所用的中間體、含有該化合物的藥物組合物及其在治療中的應用。
技術介紹
NF-κB(核因子κB)家族由轉錄因子Rel家族的均和雜二聚體組成。這些轉錄因子的主要作用是誘導和協調廣譜促炎基因包括細胞因子、趨化因子、干擾素、MHC蛋白、生長因子和細胞粘附分子的表達(其綜述參見Verma等，Genes Dev.92723-35，1995；Siebenlist等，Ann.Rev.Cell.Biol.10405-455，1994；Bauerle和Henkel，Ann.Rev.Immunol.，12141-179，1994；Barnes和Harin，New Engl.J.Med.，3361066-1071，1997)。最常見的Rel家族的二聚體復合物由p50 NFκB和p65 RelA組成(Baeuerle和Baltimore，Cell 53211-217，1988；Baeuerle和Baltimore，GenesDeV.31689-1698，1989)。在靜息條件下NF-κB二聚體被抑制蛋白IκB家族成員保留在細胞質內(Beg等，Genes Dev.，72064-2070，1993；Gilmore和Morin，Trends Genet.9427-433，1993；Haskil等，Cell 651281-1289，1991)。但是，當細胞被各種細胞因子或其它外界刺激激活后，IκB蛋白就會在兩個關鍵的絲氨酸殘基上被磷酸化(Traenckner等，EMBO J.，142876，1995)，然后靶向于泛素化作用和蛋白體介導的降解(Chen，Z.J.等，Genesand Dev.91586-1597，1995；Scherer，D.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9211259-11263，1996；Alkalay，I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9210599-10603，1995)。然后，所釋放的NF-κB可以轉位到核中并激活基因轉錄(Beg等，Genes Dev.，61899-1913，1992)。已證實有多種外界刺激可以激活NF-κB(Baeuerle，P.A.和Baichwal，V.R.，Adv.Immunol.，65111-136，1997)。盡管大部分NF-κB活化劑均可以引起IκB的磷酸化，但證實有多種途徑可以導致該關鍵的事件。受體介導的NF-κB激活依賴于特異性的受體和銜接子/信號分子(例如，TRADD、RIP、TRAF、MyD88)以及相關的激酶(IRAK、NIK)之間的相互作用(Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 949792-9796，1997；Natoli等，JBC 27226079-26082，1997)。環境的刺激例如紫外光和γ-輻射似乎可以通過另一種不太確定的機制刺激NF-κB。最近的出版物部分闡明了NF-κB的激活。該研究確定了三種調節特異性IκB/NF-κB相互作用的關鍵酶NF-κB誘導激酶(NIK)(Boldin等，Cell85803-815，1996)、IκB激酶-1(IKK-1)(Didonato等，Nature 388548，1997；Regnier等，Cell 903731997)和IκB激酶-2(IKK-2)(Woronicz等，Science278866，1997；Zandi等，Cell 91243，1997)。NIK似乎代表了由腫瘤壞死因子和白介素-1激發的NF-κB信號級聯反應的常見的介體，并且是IκB磷酸化的有效誘導物。但NIK不能直接磷酸化IκB。IKK-1和IKK-2被認為是處于緊鄰NIK的下游，并且能夠直接磷酸化所有三種IκB亞型。IKK-1和IKK-2在氨基酸水平上有52％的同源性，但具有類似的底物特異性；但酶的活性似乎是不同的IKK-2效力比IKK-1強數倍。與誘變研究相結合的表達數據表明IKK-1和IKK-2可以通過其C-末端亮氨酸拉鏈基序形成均和雜二聚體，更傾向于形成雜二聚體的形式(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，191526，1999；Zandi等，Science；2811360，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319，1998)。NIK、IKK-1和IKK-2均是絲氨酸/蘇氨酸激酶。最近的數據表明，酪氨酸激酶在調節NF-κB的激活中也起重要作用。許多研究小組證實，TNF-α誘導的NF-κB激活可以通過蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶進行調節(Amer等，JBC 27329417-29423，1998；Hu等，JBC 27333561-33565，1998；Kaekawa等，Biochem.J.337179-184，1999；Singh等，JBC 271 31049-31054，1996)。這些酶的作用機制似乎是調節IκB的磷酸化狀態。例如，PTP1B和未確定的酪氨酸激酶似乎可以直接控制IκB-α上的賴氨酸殘基(K42)的磷酸化，而這對鄰近的絲氨酸殘基作為IKK磷酸化靶點的可能性有關鍵性的影響。許多研究小組證實，IKK-1和IKK-2與其它蛋白包括IKAP(Cohen等，Nature 395292-296，1998；Rothwarf等，Nature 395297-300，1998)、MEKK-1、推定的MAP激酶磷酸酶(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998)以及NIK和IκB一起構成了“信號傳導體(signalosome)”結構的一部分?，F在逐漸有數據表明，雖然IKK-1和IKK-2均與NIK有關，但它們會不同地被激活，因此可能代表了激活NF-κB的一系列信號的一個重要的集合點。重要的是，已發現MEKK-1(推定的信號傳導體的成分之一以及紫外光、LPS誘導的信號分子和小GTPases的靶點)可以激活IKK-2但不能激活IKK-1。類似地，IKK-1的NIK磷酸化會引起IKK-1活性的劇烈增加但對IKK-2僅有很小的影響(其綜述參見Mercurio，F.和Manning，A.M.，Current Opinion inCell Biology，11226-232，1999)。抑制NF-κB的激活有可能在治療炎性疾病中有廣泛的應用。越來越多的證據表明NF-κB信號傳導在癌癥和轉移的發展中起著重要的作用。已經在許多腫瘤類型和腫瘤細胞系中提及到c-Rel、NF-κB2或IκBα的異常表達，現在有數據表明，通過IKK-2的組成型NF-κB信號傳導出現在多種腫瘤細胞系中。這種活性與生長因子信號傳導中的各種上游缺陷有關，如自分泌環的建立、或涉及IKK復合物激活的癌基因產物如Ras、AKT、Her2的出現。組成型NF-κB活性被認為通過激活抗細胞凋亡基因如A1/Bfi-1、EX-1、XIAP(這些抗細胞凋亡基因導致抑制細胞死亡途徑和促進細胞生長的細胞周期蛋白D1的轉錄上調)，從而促進腫瘤生成。其它數據表明該途徑還可能涉及細胞粘著和細胞表面蛋白酶的調節。這提示了NF-κB活性在轉移發展中可能具有另外的作用。證實NF-κB活性涉及腫瘤生本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］代表Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］代表Ｈ、鹵素、氰基、Ｃ１－２烷基、三氟甲基或Ｃ１－２烷氧基；ｎ代表整數１、２或３；ｍ代表整數０、１、２或３； ?。摇郏常荽恚取ⅲ茫玻聪┗颍茫保赐榛?；所述烷基任選地進一步被ＣＮ、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ１－４烷基－ＳＯ↓［２］－或一個或多個氟原子取代；或者Ｒ↑［３］代表Ｃ１－４亞烴基，其通過另外與芳香環Ａｒ或連接基－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］ －（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）ｎ－鍵合而形成４－７元氮雜環；?。摇郏矗莺停摇郏担莳毩⒌卮恚然颍茫保餐榛?；或ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］一起代表任選并入了一個選自Ｏ或Ｓ的雜原子的３－６元碳環；并且各個Ｒ↑［４］、各個Ｒ↑［５］和各個Ｃ Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］獨立地選擇；Ａｒ代表苯環或含有１至３個獨立地選自Ｏ、Ｎ和Ｓ的雜原子的５或６元雜芳香環；所述苯環或雜芳香環任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、Ｃ１－２烷基、三氟甲基、Ｃ１－２烷氧基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｃ ＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］的取代基所取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］獨立地代表Ｈ、 Ｃ２－４烯基或Ｃ１－４烷基；所述烷基或烯基任選地進一步被一個或多個鹵素原子取代；Ｐ代表整數０，１或２；及其可藥用鹽。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：安德魯D莫利，杰弗里P波伊澤，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]
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