一種具有下式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽和水合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ａ選自任選被１－４個鹵原子、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］和Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］取代的Ｃ↓［１－３］烷基； Ａｒ為各自任選被１－４個獨立選自Ｒｇ的基團取代的芳基或雜芳基； Ｑ選自： （１）ＣＯＯＨ， （２）ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］， （４）ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［ａ］， （５）ＳＯ↓［３］Ｈ， （６）ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］，和 （７）四唑基； Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］或Ｘ↑［４］之一為氮原子，其余的獨立選自ＣＨ和Ｃ－Ｒｇ； Ｙ↑［１］選自－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ａ］－Ｘ－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｂ］－、亞苯基、Ｃ↓［３－６］環烷叉基和Ｃ↓［３－６］亞環烷基，其中ａ和ｂ為０－１的整數，以使ａ和ｂ的和等于０、１或２，Ｘ為化學鍵、Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［ａ］、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ↑［ａ］）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］、ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）、ＣＲ↑［ｄ］＝ＣＲ↑［ｅ］或Ｃ≡Ｃ； Ｙ↑［２］選自（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｍ］和ＣＲ↑［ｄ］＝ＣＲ↑［ｅ］； Ｒ↑［１］選自Ｈ、ＣＮ、ＯＲ↑［ａ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基和任選被１－６個獨立選自鹵素、ＯＲ↑［ａ］和Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基的基團取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］選自Ｈ和任選被１－６個鹵素取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示氧代基；或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］結合在一起形成３元環或４元環，該環含有０個或１個選自ＮＲ↑［ｆ］、Ｓ、和Ｏ的雜原子并且任選被１個或２個選自Ｆ、ＣＦ↓［３］和ＣＨ↓［３］的基團取代； Ｒ↑［３］選自Ｈ和任選被１－６個獨立選自ＯＲ↑［ａ］和鹵素的基團取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］獨立選自Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃｙ和ＣｙＣ↓［１－１０］烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和Ｃｙ任選被１－６個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氨基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基、雜芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、羥基、ＣＦ↓［３］、ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］和芳氧基；或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］與連接它們的原子一起形成含有０－２個獨立選自氧、硫和Ｎ－Ｒ↑［ｆ］等額外雜原子的４－７元雜環； Ｒ↑［ｃ］選自任選被１－６個鹵素、芳基和雜芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被１－３個選自鹵素、ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｏ－鹵代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基和鹵代Ｃ↓［１－６］烷基的基團取代； Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］獨立地為Ｈ、鹵素、芳基、雜芳基、Ｃ↓［１－６］烷基或鹵代Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［ｆ］選自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、鹵代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ（Ｏ）鹵代Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ； Ｒｇ選自： （１）鹵素， （２）ＣＮ， （３）任選被１－８個獨立選自芳基、雜芳基、鹵素、ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、Ｃ（ＯＲ↑［ａ］）Ｒ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、ＳＲ↑［ａ］和ＯＲ↑［ａ］的基團取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中芳基、雜芳基和烷基各自任選被１－６個獨立選自鹵素、ＣＦ↓［３］和ＣＯＯＨ的基團取代， （４）任選被１－６個獨立選自鹵素和ＯＲ↑［ａ］的基團取代的Ｃ↓［２－６］烯基， （５）Ｃｙ， （６）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］， （７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］， （８）ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （９）ＯＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （１０）ＯＣ↓［１－６］烷基，其中烷基任選被１－６個選自鹵素、芳基、雜芳基、ＯＨ和ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］的取代基取代， （１１）Ｏ－Ｃｙ， （１２）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基，其中烷基任選被１－６個選自鹵素、芳基、雜芳基、ＯＨ、和ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］的取代基取代， （１３）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｃｙ， （１４）－ＮＲ↑［ａ］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［ｂ］， （１５）－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （１６）－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｂ］， （１７）－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｂ］， （１８）－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （１９）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］， （２０）ＮＯ↓［２］， （２１）Ｃ↓［５－８］環烯基， 其中Ｃｙ任選被１－８個獨立選自鹵素、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、ＯＲ↑［ａ］、Ｃ↓［１－３］烷基、芳基、雜芳基和ＣＦ↓［３］的基團取代； Ｒ↑［ｉ］和Ｒ↑［ｊ］獨立選自Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃｙ和Ｃｙ－Ｃ↓［１－１０］烷基；或 Ｒ↑［ｉ］和Ｒ↑［ｊ］與連接它們的氮原子一起形成含有０－２個獨立選自Ｏ、Ｓ和Ｎ－Ｒ↑［ｆ］的額外雜原子的５－７元環； Ｃｙ選自雜環基、芳基和雜芳基； ｍ為１、２或３；且 ｎ為０、１或２。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
本專利技術涉及治療前列腺素介導疾病的化合物和方法及其某些藥用組合物。更具體地講，本專利技術化合物與甾族化合物、抗組胺藥或腎上腺素能激動劑的結構不同，是D-型前列腺素的鼻充血和肺充血效應的拮抗劑。兩篇綜述描述了前列腺素類受體和最常用的選擇性激動劑和拮抗劑的特征和治療意義EicosanoidsFrom Biotechnology toTherapeutic Application(類花生酸從生物技術到治療應用)，Folco，Samuelsson，Maclouf，和Velo編著，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154和Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87。T.Tsuri等，發表于1997年Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第3504-3507頁的文章指出，“PGD2被認為是過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結膜炎和過敏性皮炎等多種過敏性疾病的重要介質”。最近，Matsuoka等，Science(2000)，2872013-7，將PGD2描述為過敏性哮喘的關鍵介質。此外，美國專利4,808,608等認為前列腺素拮抗劑適用于治療過敏性疾病，特別是過敏性哮喘。PGD2拮抗劑描述于，例如歐洲專利申請837,052和PCT申請WO98/25919以及WO99/62555。專利技術概述本專利技術提供作為前列腺素受體拮抗劑的新型化合物；更準確地講，其為前列腺素D2受體(DP受體)拮抗劑。本專利技術化合物適用于治療各種前列腺素介導的疾病和紊亂；因此，本專利技術提供用本文公開的新型化合物以及含有該化合物的藥用組合物治療前列腺素介導疾病的方法。專利技術詳述本專利技術涉及下式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和水合物， 其中A選自任選被1-4個鹵原子、O(CH2)1-2和S(CH2)1-2取代的C1-3烷基；Ar為各自任選被1-4個獨立選自Rg的基團取代的芳基或雜芳基；Q選自(1)COOH，(2)CONRaRb，(3)C(O)NHSO2Rc，(4)SO2NHRa，(5)SO3H，(6)PO3H2，和(7)四唑基；X1、X2、X3或X4之一為氮原子，其余的獨立選自CH和C-Rg；Y1選自-(CRdRe)a-X-(CRdRe)b-、亞苯基、C3-6環烷叉基和C3-6亞環烷基，其中a和b為0-1的整數，以使a和b的和等于0、1或2，X為化學鍵、O、S、NRa、C(O)、CH(ORa)、OC(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)NRa、NRaC(O)、CRd＝CRe或C≡C；Y2選自(CRdRe)m和CRd＝CRe；R1選自H、CN、ORa、S(O)nC1-6烷基和任選被1-6個獨立選自鹵素、ORa和S(O)nC1-6烷基的基團取代的C1-6烷基；R2選自H和任選被1-6個鹵素取代的C1-6烷基；或R1和R2一起表示氧代基；或R1和R2結合在一起形成3元環或4元環，該環含有0個或1個選自NRf、S、和O的雜原子并且任選被1個或2個選自F、CF3和CH3的基團取代；R3選自H和任選被1-6個獨立選自ORa和鹵素的基團取代的C1-6烷基；Ra和Rb獨立選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、Cy和CyC1-10烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和Cy任選被1-6個獨立選自以下的取代基取代鹵素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3、OC(O)C1-4烷基、OC(O)NRiRj和芳氧基；或者Ra和Rb與連接它們的原子一起形成含有0-2個獨立選自氧、硫和N-Rf等額外雜原子的4-7元雜環；Rc選自任選被1-6個鹵素、芳基和雜芳基取代的C1-6烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被1-3個選自鹵素、OC1-6烷基、O-鹵代C1-6烷基、C1-6烷基和鹵代C1-6烷基的基團取代；Rd和Re獨立地為H、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基；Rf選自H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、Cy、C(O)C1-6烷基、C(O)鹵代C1-6烷基和C(O)-Cy；Rg選自(1)鹵素，(2)CN，(3)任選被1-8個獨立選自芳基、雜芳基、鹵素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRa和ORa的基團取代的C1-6烷基，其中芳基、雜芳基和烷基各自任選被1-6個獨立選自鹵素、CF3和COOH的基團取代，(4)任選被1-6個獨立選自鹵素和ORa的基團取代的C2-6烯基，(5)Cy，(6)C(O)Ra，(7)C(O)ORa，(8)CONRaRb，(9)OCONRaRb，(10)OC1-6烷基，其中烷基任選被1-6個選自鹵素、芳基、雜芳基、OH和OC(O)Ra的取代基取代，(11)O-Cy，(12)S(O)nC1-6烷基，其中烷基任選被1-6個選自鹵素、芳基、雜芳基、OH、和OC(O)Ra的取代基取代，(13)S(O)n-Cy，(14)-NRaS(O)nRb，(15)-NRaRb，(16)-NRaC(O)Rb，(17)-NRaC(O)ORb，(18)-NRaC(O)NRaRb，(19)S(O)nNRaRb，(20)NO2，(21)C5-8環烯基，其中Cy任選被1-8個獨立選自鹵素、C(O)Ra、ORa、C1-3烷基、芳基、雜芳基和CF3的基團取代；Ri和Rj獨立選自H、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或Ri和Rj與連接它們的氮原子一起形成含有0-2個獨立選自O、S和N-Rf的額外雜原子的5-7元環；Cy選自雜環基、芳基和雜芳基；m為1、2或3；且n為0、1或2。本專利技術也包括含有式I化合物的藥用組合物以及用式I化合物治療或預防前列腺素介導疾病的方法。除非另有說明，用以下定義詳細描述本專利技術。術語“鹵素”或“鹵基”包括F、Cl、Br和I。術語“烷基”是指含有指定原子數目的直鏈、支鏈和環狀以及雙環結構及其組合。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基乙基、甲基取代的環丙基、乙基取代的環丁基、金剛烷基、環十二烷基甲基、2-乙基-1-二環癸基等。例如，術語C1-6烷基包括具有指定碳原子數目的無環烷基，以及-Cx烷基-Cz環烷基，其中x為0-3，z為3-6，前提條件是x+z＝3-6。“環烷叉基”是指下述二價基，其中連接點在同一碳原子上 “亞環烷基”是指下述二價基，其中連接點在不同碳原子上 “亞苯基”是指下述二價基，并且包括1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基 “鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被鹵原子置換，直到所有氫原子被鹵基完全取代的上述烷基。例如，C1-6鹵代烷基包括-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。“烷氧基”是指具有指定碳原子數目的直鏈、支鏈或環狀構型的烷氧基。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。“鹵代烷氧基”是指其中一個或多個氫原子被鹵原子置換，直到所有氫原子被鹵基完全取代本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
【專利技術屬性】
技術研發人員：Y·勒布蘭克，C·迪弗雷納，P·羅伊，
申請(專利權)人：麥克弗羅斯特加拿大公司，
類型：發明
國別省市：
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