結構（Ⅰ）的化合物： ?。 、瘛 ∑渲校骸 ∶總€Ｒ↓［０］獨立為－Ｈ，－ＣＯＯＨ，－ＯＲ′，ＳＯ↓［３］Ｈ，其中Ｒ′是－Ｈ或低級烷基，或當ｘ＝２時，每一個Ｒ↓［０］連接形成１，３－二氧戊環，或 每一個Ｒ↓［０］獨立地為烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環烷基，取代的環烷基，雜環，取代的雜環，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，鹵素，氨基，酰氨基，硝基，或硫代烷基， ?。摇郏保莺停摇郏玻莞髯元毩椋?，烷基，取代的烷基，烯基取代的烯基，炔基，取代的炔基，環烷基，取代的環烷基，雜環，取代的雜環，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基， ?。鞘牵危龋?，Ｓ，或（ＣＲ″↓［２］）↓［ｐ］，其中Ｒ″是－Ｈ，低級烷基，或乙酰氨基，其中ｐ是０－３， ?。粒蚴欠蓟螂s芳基，以及 ?。停髯元毩椋保础＃?該技術在2023年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術一般性地涉及治療血管機能相關疾病的方法，更具體地涉及治療此類疾病的化合物和方法。
技術介紹
血管系統是維持體內穩態的主要介質，在保持正常的生理機能方面起著關鍵作用，例如，血管內皮的屏障功能用于調節液體、電解質和蛋白質進入組織，血管緊張性用于調節組織灌注，而血管內皮的低有絲分裂指數則起著調節組織生長的作用。術語“血管平衡(vasculostasis)”是指保持這種穩定的血管機能，而“血管平衡劑(vasculostatic agents)”則是通過防止血管平衡的喪失或恢復血管平衡或保持血管平衡而力求處理血管平衡受損情形的試劑。受到損害的血管平衡具有嚴重的病理學后果。例如，如果血管滲透性的增加超出可控制的范圍，則導致的水腫可能會對組織和器官功能以及最終的生存造成負面影響。如過度血管滲透可導致包括肺部水腫、腦部水腫、以及心臟水腫在內的特別有害的后果(Ritchie ACBoyd’s Textbook of Pathology.London Lea and Febiger，1990)。而通常任何組織或器官的水腫會導致一些正常功能的喪失，并因此導致發病的風險甚至死亡。類似地，過度的內皮增生可能會破壞組織(如增生性視網膜疾病時的視網膜)或刺激有害的組織生長(如腫瘤生長)。許多病理和疾病狀態是以在血管平衡上的多種失調為特征。例如，血管發生包括血管增生和滲透性增加，原因是新形成的血管沒有表現出與健全的或成熟的血管相同水平的血管屏障功能。這種高滲透性血管的例子可在癌癥、血管增生性疾病、視網膜疾病和風濕性關節炎的情況下發現。血管生成和過度滲透性之間的聯系在部分程度上可能是由血管內皮生長因子(VEGF)的雙重作用造成的，血管內皮生長因子既誘發了內皮增生，又誘發了血管滲透。這種聯系也反應了發生血管的不成熟性質，其細胞內和/或細胞外的結構或建立正常血管屏障的機制還未完全形成。血管生成和血管滲透性由對共有細胞機制的共同依賴而聯系也屬于這種情況，例如當細胞連接(cellular junction)解體時，這可以提高細胞旁滲透性(paracellular permeability)和細胞遷移(兩者都是血管生成過程的要素)。于是對許多疾病的全面治療，可采用血管平衡劑作用于血管平衡失調的一個或多個要素(例如，基于沿細胞內信號級聯的作用水平)。這類例子中的一個是對血管生成和血管滲透性均造成影響的單一治療劑。影響血管平衡的方式之一是通過影響內皮細胞對環境信號(例如缺氧)或血管活性劑的反應來實現的。例如，血管內皮可通過調節跨細胞的滲透性(液體和蛋白質通過囊泡網絡的跨內皮細胞運動)和細胞旁滲透性(液體和蛋白在內皮細胞的細胞連接之間的運動)而調節流體平衡。通常認為水腫是內皮細胞間的屏障崩解而引起的，造成毛細血管處和毛細血管后微靜脈處的細胞旁滲透性增加。力學上，細胞旁的血管泄漏由細胞間結合完整性遭到破壞而造成，細胞間結合完整性的破壞是通過緊密連接發生分解造成，并與保持細胞間并置關系的細胞骨架支撐成分發生變化相偶聯。幾種血管活性介質如組胺、緩激肽、凝血酶、一氧化氮、類花生酸類物質(如血栓素和白細胞三烯)、血小板活化因子(PAF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(如IL-1和IL-6)、細胞生長因子(HGF)以及血管內皮生長因子(VEGF)可觸發這些細胞組分分解。以VEGF作為例子，通常認為血管泄漏過程可發生如下事件血液流動減慢(例如是血栓形成引起的)導致組織缺氧，缺氧導致了VEGF的產生上調，進一步誘發血管泄漏。這一VEGF的作用是在內皮細胞水平，換句話說，VEGF與內皮細胞上表達的特異性VEGF受體相結合，導致了細胞內級聯反應，最終失去正常的細胞內屏障功能。因此，血管平衡劑可以通過影響這些細胞內反應來抵抗環境信號如缺氧或血管活性調節劑如VEGF的副作用，從而起到恢復血管平衡的作用。導致失去內皮屏障功能的級聯事件是復雜的，對它的了解尚不充分。有數據支持了激酶在此過程中發揮了至少一方面的作用。例如，已經表明VEGF介導的水腫涉及Src家族激酶、蛋白激酶C和Akt激酶引起的細胞內信號轉導。認為激酶介導連接蛋白如β-連環蛋白和血管內皮(VE)-鈣粘著蛋白的磷酸化，導致粘連連接(adherens junctions)分解和鈣粘著蛋白-連環蛋白復合物從它們的細胞骨架錨定體上分離下來。此外，調節細胞內收縮系統的蛋白如肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)和肌球蛋白輕鏈(MLC)也被活化，導致細胞收縮，并因此導致細胞間連接(intercellular junctions)的開放。保存或恢復血管平衡在炎癥、過敏性疾病、癌癥、腦部中風、心肌梗塞、肺部或心臟功能不全、腎衰竭和視網膜疾病等幾個例子的疾病情況下，對患者全面預后應該是有益的。此外，水腫形成是許多治療手段如免疫治療，腫瘤化療和放療的公認但有害的后果，因此抑制血管滲透性的血管平衡劑可用于聯合治療方案中，以減少這類治療的有害副作用。而且，在許多情況下，水腫形成導致了治療劑不能平均地傳遞到患病組織，因此可在聯合治療方案中采用抑制血管滲透性的血管平衡劑，從而提高這類治療的傳遞和療效。最后，由于水腫是組織缺氧的一個通常后果，也可推斷出抑制血管泄漏代表了治療組織缺氧的一種可能手段。例如，可采用降低血管滲透性的血管平衡劑急性地或預防性地治療由病理狀況(如血栓形成)或醫療干涉(如心臟停搏法，器官移植和血管成形術)造成的血流中斷或身體創傷。專利技術概述本專利技術基于發現了某些化學化合物是有效的血管平衡劑。例如，本專利技術的化合物對治療諸如心肌梗塞(MI)，中風，缺血或與再灌注相關的組織損傷和癌癥是有效的。因此，本專利技術提供了用于治療與損害性血管平衡有關的疾病的方法和組合物，這類疾病的例子為過度的血管滲透性或血管泄漏導致的水腫，以及與視網膜疾病和癌癥有關的血管生成。本文所述的一些化合物是有效的激酶抑制劑，包括但不限于酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸激酶抑制劑，如Src家族抑制劑。這類血管平衡劑，單獨使用或與其它試劑聯合使用，對阻止血管滲透性或泄漏或血管生成是有效的。在一種實施方式中，本專利技術提供了一種組合物，它包括有效治療劑量的本專利技術化合物，此化合物由藥學上可接受的載體攜帶。在一種實施方式中，本專利技術提供了一種治療患有損害性血管平衡相關疾病患者的方法，包括以有效量的血管平衡劑化合物向需要的患者給藥。在一種闡釋性的實施例中，該方法包括采用結構I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一種或其任意組合的化合物。一方面，本專利技術的化合物如附圖說明圖1所示。在一種實施方式中，所提供的化合物具有結構(I) 其中，每個R0獨立地為-H，-COOH，-OR’，-SO3H，其中的R’為H或低級烷基，或當x＝2時，每一個R0連接形成1，3-二氧雜環戊烯環，或每個R0獨立地為烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環烷基，取代的環烷基，雜環，取代的雜環，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，鹵素，氨基，酰氨基，硝基，或硫代烷基；R1和R2各自獨立地為H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環烷基，取代的環烷基，雜本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
【專利技術屬性】
技術研發人員：W·拉西德洛，J·杜卡斯，I·羅伊斯頓，G·諾羅尼亞，J·D·胡德，E·第聶伯羅夫斯基，X·宮，U·斯普利特格伯，N·趙，
申請(專利權)人：塔爾基公司，
類型：發明
國別省市：
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