用作抗精神病和抗肥胖藥物的1,2,3,4,7,8-六氫-6H-[1,4]二氮雜庚因并[6,7,1-IJ]喹啉衍生物制造技術

本發(fā)明專利技術提供式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽：其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［７］見說明書定義。式（Ⅰ）化合物為５ＨＴ↓［２Ｃ］激動劑或部分激動劑，其可用于治療多種疾病。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
,2,3,4,7,8－六氫－6h－二氮雜庚因并[6,7,1－ij ...的制作方法
本專利技術涉及有效，2，3，4，7，8-六氫-6H-二氮雜庚因并喹啉衍生物、其制備方法、用其進行治療的方法以及包含它們的藥用組合物。大約5百萬人患有精神分裂癥。目前，精神分裂癥的最普遍治療是使用“非典型”抗精神病藥，這類藥物拮抗多巴胺(D2)受體和5-羥色胺(5-HT2A)受體。盡管有報道非典型抗精神病藥物在效能以及副作用方面都優(yōu)于典型抗精神藥物，但是這些化合物并不能夠治療精神分裂癥的所有癥狀，而且伴有難以處理的副作用，包括體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources。21-9，2000)。可有效治療精神分裂癥的情緒障礙或認知障礙并且不會增加體重的新型抗精神病藥物將是精神分裂癥治療的重大進步。5-HT2C激動劑和部分激動劑是治療精神分裂癥的新方法。幾個方面的證據表明激動5-HT2C受體是一種治療精神分裂癥的方法。對5-HT2C拮抗劑的研究表明這些化合物提高突觸多巴胺水平，可以對帕金森氏病動物模型產生有效作用(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，ExperimentalNeurology15135-49，1998)。由于精神分裂癥的正向癥狀與多巴胺水平升高有關，具有與5-HT2C拮抗劑相反作用的化合物(例如5-HT2C激動劑和部分激動劑)應該降低突觸多巴胺水平。最新的研究證實5-HT2C激動劑降低額葉前部皮質和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse3553-61，2000)，人們認為氯氮平等藥物通過前額皮質和伏隔核腦區(qū)發(fā)揮關鍵性抗精神病作用的大腦區(qū)域。相反的是5-HT2C激動劑不會降低紋狀體多巴胺水平，紋狀體是與錐體束外副作用密切相關的大腦區(qū)。此外，最近的研究證實5-HT2C激動劑會降低腹側被蓋區(qū)(VTA)的點燃作用，而不會降低黑質的的點燃作用。相對于黑質紋狀體通路，5-HT2C激動劑于中腦邊緣通路的不同作用表明5-HT2C激動劑將具有邊緣選擇性并且較少難以處理典型抗精神病藥物伴有的錐體外副作用。非典型抗精神病藥物對5-HT2C受體具有高親和力，用作5-HT2C受體拮抗劑或反向激動劑。體重增加是非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)難以處理的副作用，5-HT2C拮抗作用被認為是體重增加的原因。相反，認為5-HT2C受體的興奮作用導致進食減少和體重下降(Walsh等，Psychopharmacology12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激動劑和部分激動劑不會出現(xiàn)目前非典型抗精神病藥物存在的難題性體重增加。事實上，5-HT2C激動劑和部分激動劑對于肥胖治療非常有用，肥胖是一種機體脂肪或脂肪組織過多的醫(yī)學疾病，并且同時伴有II型糖尿病、心血管病、高血壓、血脂過多、中風、骨關節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、某些癌癥、某些不育癥以及早死等。專利技術概述在一個實施方案中，本專利技術提供下式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立為氫；羥基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；1-6個碳原子的全氟烷基；氰基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基；1-6個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；1-6個碳原子的烷基氨基；各烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨基；1-6個碳原子的全氟烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；6-8個碳原子的芳酰基；5-7個碳原子的芳基；C6-C13烷基芳基，其中芳基具有5-7個碳原子；5-7元雜芳基或其中雜芳基具有5-7個原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環(huán)狀部分4-8個碳原子的環(huán)烷、4-8個碳原子的環(huán)烯、5-10個碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個碳原子的二環(huán)橋烯；吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中R4和R5構成的環(huán)狀部分可任選被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；n為1或2；在本專利技術另一個實施方案中，提供一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質誘發(fā)性精神病、L-DOPA-誘發(fā)性精神病、阿耳茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷、阿耳茨海默氏病性智力缺陷、雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應障礙、飲食紊亂、癲癇、睡眠紊亂、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病、肥胖、或者創(chuàng)傷、中風或脊髓損傷伴有的中樞神經系統(tǒng)缺陷，該方法包括給予所述哺乳動物至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在本專利技術再一個實施方案中，提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含至少一種式I化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。專利技術詳述本專利技術提供下式I化合物和藥物學上可接受的鹽 其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立為氫；羥基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；1-6個碳原子的全氟烷基；氰基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基；1-6個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；1-6個碳原子的烷基氨基；二烷基氨基，其中各烷基具有1-6個碳原子；1-6個碳原子的全氟烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；6-8個碳原子的芳酰基；5-7個碳原子的芳基；C6-C13烷基芳基，其中芳基具有5-7個碳原子；5-7元雜芳基或其中雜芳基具有5-7個原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立為氫或1-6個碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環(huán)狀部分4-8個碳原子的環(huán)烷、4-8個碳原子的環(huán)烯、5-10個碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個碳原子的二環(huán)橋烯、吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中R4和R5構成本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種下式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］為氫或１－６個碳原子的烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自獨立為氫；羥基；１－６個碳原子的烷基；１－６個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲酰基；２－６個碳原 子的烷氧羰基；１－６個碳原子的全氟烷基；氰基；１－６個碳原子的鏈烷磺酰氨基；１－６個碳原子的鏈烷磺酰基；１－６個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；１－６個碳原子的烷基氨基；二烷基氨基，其中各個烷基具有１－６個碳原子；１－６個碳原子的全氟烷氧基；２－６個碳原子的鏈烷酰氧基；２－６個碳原子的鏈烷酰基；６－８個碳原子的芳酰基；５－７個碳原子的芳基；Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１３］烷基芳基，其中芳基具有５－７個碳原子；５－７元雜芳基或其中雜芳基具有５－７個原子的６－１３元烷基雜芳基，其中任何具有芳基或雜芳基的Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］取代基可任選在芳基或雜芳基上被１－３個獨立選自鹵素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］獨立為氫或１－６個碳原子的烷基；或者Ｒ↑［４］和Ｒ ↑［５］與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環(huán)狀部分：４－８個碳原子的環(huán)烷、４－８個碳原子的環(huán)烯、５－１０個碳原子的二環(huán)橋烷、５－１０個碳原子的二環(huán)橋烯；吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］構成的環(huán)狀部分可任選被１－３個獨立選自鹵素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自獨立為氫或１－６個碳原子的烷基；ｎ為１或２。...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：PS拉馬穆爾錫，RE麥德維特，
申請(專利權)人：惠氏公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]