取代的3-氨基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術公開了用作Ｉ↓［κ］Ｂ激酶（ＩＫＫ）復合物的激酶活性抑制劑的式（Ⅰ）化合物：其中Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］是如本文的定義。該化合物因此可用于治療以ＩＫＫ調節的疾病，包括自體免疫性疾病、炎性疾病及癌癥。也公開了含有這些化合物的藥物組合物及制備這些化合物的方法。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3－b]吡啶－2－羧酸酰胺化合物及其制備方法和用途的制作方法
本專利技術涉及用作IκB激酶(IKK)復合物的激酶活性抑制劑的取代的3-氨基-噻吩并吡啶-2-羧酸酰胺化合物。該化合物因此可用于治療IKK調節的疾病，包括自體免疫性疾病、炎性疾病及癌癥。本專利技術也涉及這些化合物的制備方法及包含這些化合物的藥物組合物。
技術介紹
NF-κB或核因子κB是誘發大量促炎及抗細胞凋亡基因表達的轉錄因子。這些包括細胞因子(如IL-1、IL-2、TNF-αIL-6)、趨化因子(包括IL-8及RANTES)與其它促炎分子，包括COX-2及細胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1及E-選擇蛋白)。NF-κB家族包括由Rel家庭成員所組成的同-及雜二聚轉錄因子(參考例如P.A.Baeurle及D.Baltimore的Cell，1996，87，13)。在靜息條件下，NF-κB以與IκB的復合物存在于細胞的胞質中。蛋白IκB家族為NF-κB抑制劑，干擾其核定位信號的功能(參考例如U.Siebenlist等Ann.Rev.Cell Biol.，1994，10，405)。在細胞活化之后IκB-NF-κB復合物的破壞，則NF-κB會移位至核及活化基因轉錄。IκB-NF-κB復合物的破壞以及后續的NF-κB活化作用由IκB的裂解而啟動。在以各種促炎刺激物(包括IL-1、TNF-α及LPS(細菌脂多糖))活化細胞時，IκB的兩個特異性絲氨酸殘基被磷酸化。在磷酸化時，IκB發生多“泛素化”(polyubiquination)現象，并且隨后被26S蛋白酶降解(參考例如VJ.Palombella等Cell，1994，78，773)，使NF-κB自由轉位至核。IκB激酶完成IκB的磷酸化作用(參考例如M.Karin及M.Delhase在Seminars inImmunology，2000，12，85的評論)。傳統的IKK復合物包括至少三種亞基IKKα(也稱為IKK-1)、IKKβ(或IKK-2)及IKKγ(或NEMO)，盡管可能存在包含IKKα及IKKβ的其它相關的復合物。IKKα及IKKβ兩者都是催化性亞基，而據信IKKγ是調節亞基。IKKα及IKKβ兩者都可使IκB磷酸化。就該文件的目的而言，術語IKK或IKK復合物是指任何衍生自IKKα及/或IKKβ亞基具有激酶活性的復合物。在活體內，IKK活化是在其催化性亞基磷酸化時發生的。IKKα及IKKβ兩者可在絲氨酸殘基上磷酸化，在IKKβ的情況下，在活化環(activationloop)的S177及S181上磷酸化，在IKKα的情況中，在活化環的S176及S180上磷酸化。以在177及181上以丙氨酸代替絲氨酸的IKKβ突變體阻止IKKβ磷酸化及后續的以TNFα、IL-1及其它的上活化因子使IKK復合物活化的作用。這些結果支持IKKβ在促性刺激作用后的IκB磷酸化中的關鍵性角色。細胞及動物中的NF-κB途徑受到抑制的研究支持下述觀念抑制IκB磷酸化是治療炎性、自體免疫及其它疾病的可行途徑。在這些研究中，NF-κB的活化被不可降解型的IκB蛋白質表達阻礙。該抑制劑在源自類風濕性關節炎患者的滑膜細胞中的表達減低TNF-α、IL-6、IL-1β及IL-8的表達，但是抗炎性分子IL-10、IL-1ra及IL-11不受影響。基質金屬蛋白酶(MMP1及MMP3)也下調(J.Bonderson等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1999，96，5668)。IκB抑制劑在T細胞中的轉基因表達造成小鼠中膠原誘發的關節炎的嚴重性以及發作明顯降低(R.Seetharaman等J.Immunol.1999，163，1577)。這些實驗表明在患病關節中NF-κB的抑制可同時可以減低RA的嚴重性及進展。在初生腸上皮細胞中，NF-κB抑制劑阻斷IL-1、IL-8、iNOS及COX-2、在炎性腸道疾病期間上調的調節因子的表達(C.Jubin等J.Immunol.，1998，160，410)。該抑制劑在一些的腫瘤細胞中的表達有助于化療劑殺死這些細胞的作用(A.A.Beg及D.Baltimore，Science，1996，274，782)。患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的病人的肺部生物活檢分析發現NF-κB的表達增加，并且與疾病嚴重性相關(A.Di Stefano等Eur.Resp.J.，2002，1，437)。據報道IKK-β抑制劑對NF-κB活化的抑制可能用于治療COPD的消炎方法之一(P.U.Barnes的Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，437)。同樣已提及抑制NF-κB活性作為哮喘的治療方法(A.Pahl及I.Szelenyi的Infl.Res.，2002，51，273)。最近的評論描述了炎性調節因子在心血管疾病的發展中的重要角色。報導指出炎性調節因子以及其募集的細胞在引起動脈粥樣硬化癥的脂肪條紋及斑的發展中扮演關鍵性角色。此外，報導指出這些調節因子在后續的在斑上形成的纖維帽降解的作用中扮演關鍵性角色，所述的纖維帽引起破裂及凝塊形成作用。如果凝塊長到足夠大時，可以引起心肌梗塞或中風。因此，可以抑制這些調節因子的產生及抑制后續的募集和這些細胞的活化作用的消炎藥物可能有利于這些疾病的治療(P.Libby的Scientific American，2002，46)。許多研究顯示NF-κB的活化作用也在癌癥的致病及發展中也扮演關鍵性角色(參考例如B.Haefner在Drug Disc.Today，2002，7，653及M.Marin等Nat.Rev.Cancer，2002，2，301的評論)。研究已證明其中NF-κB具有組成性活性的細胞會抵抗細胞凋亡。這有利于通過阻礙在染色體變化或損傷的細胞的死亡而形成癌癥。此外，以具有組成型活性的NF-κB的腫瘤細胞會抵抗抗癌癥治療，包括化療法及輻照。進一步的研究已將活化的NF-κB與多種以淋巴-、骨髓-及上皮-衍生的惡性腫瘤關聯起來，所述的腫瘤包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌及胰腺癌。因此暗示NF-κB抑制劑(包括IKKα及IKKβ抑制劑)，或單獨或與其它的抗癌癥治療法組合可用于治療癌癥。總而言之，以上所述的研究提供了通過抑制IKK的NF-κB功能的抑制可能是治療自體免疫及炎性疾病、心血管疾病和癌癥有用的治療方法的支持。也在IKKβ基因受到針對性破壞的小鼠中進行了研究。IKKβ基因的基因敲出由于肝細胞的細胞凋亡而引起胚胎死亡。但是，來自IKKβ敲出的成纖維細胞在被IL-1或TNFα刺激時不會發生IKK及NF-κB的活化(Q.Li等Science，1999，284，321)，該結果支持IKKβ在炎性刺激物后的NF-κB活化作用中的關鍵性角色。通過表達肝特異性可誘發顯性的陰性IαBα轉基因產生條件性的基因敲出(L.Lavon等Nature Medicine，2000，6，573)。這些小鼠甚至在存活1年之后也沒有任何肝功能障礙征候，但是這些小鼠確實具有受損的免疫功能。該研究支持下述觀點IKKβ的抑制可以引起使肝不受損的免疫抑制。IKKα基因敲出的小鼠會在出生之后立即死亡，并出現各種骨骼缺陷及皮膚異常。這些小鼠的成纖維細胞及本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是（ａ）苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被１至２個Ｒ↓［３］基取代，（ｂ）選自１－哌啶基、１－哌嗪基、１－吡咯烷基及４－嗎啉基的雜環基，任選被１至２個選自Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－５］烷基、苯基、芐基、－ＯＨ及－Ｃ（Ｏ）雜芳基的基團取代，其中雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，（ｃ）Ｒ↓［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－，（ｄ）Ｒ↓［６］ＯＣＨ↓［２］－（ｅ）Ｒ↓［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨ－（ｆ）Ｒ↓［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｍ］－，（ｇ）Ｃ↓［１－６］烷基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［９］取代，（ｈ）Ｃ↓［１－８］烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［９］取代，（ｉ）Ｃ↓［１－８］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［９］取代，（ｊ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］），或（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′，其中Ｒ′是Ｒ↓［６］、吡啶基或－ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］是（ａ）Ｃ↓［１－６］烷基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［１０］取代，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［１０］取代，（ｃ）Ｃ↓［１－６］烷胺基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［１０］取代，（ｄ）Ｃ↓［１－６］烷硫基，任選部分或全部鹵代及任選被１至２個Ｒ↓［１０］取代，（ｅ）雜環基（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中該雜環選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、１，４－二氮雜環庚基、氮雜環庚基、２，５－二氮雜雙環［２．２．１］庚基、氧雜氮雜環庚基及硫代嗎啉代，并任選被１或３個Ｒ↓［７］取代，（ｆ）雜環基ＣＨ↓［２］Ｏ－，其中該雜環基選自１－哌啶基、１－哌嗪基、４－嗎啉基及１－吡咯烷基，任選被Ｃ↓［１－６］烷基取代，（ｇ）苯基，任選被１或３個Ｒ↓［３］取代，（ｈ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］），（ｉ）選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的雜芳基，或（ｊ）－Ｈ；Ｒ↓［３］選自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羥基Ｃ↓［１－６］烷基、鹵素、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＯＨ、－ＣＦ↓［３］、－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：查爾斯L賽溫，陳志東，喬納森埃梅格，羅曼W弗萊克，郝鳴鴻，尤金希基，劉為民，丹尼爾R馬歇爾，蒂納莫威克，彼得尼莫托，羅納德J索塞克，孫三興，吳真平，
申請(專利權)人：貝林格爾英格海姆藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]